RAS通路
RAS 信号通路（RAS Signaling Pathway）是人类肿瘤中最常发生突变的分子途径之一，作为细胞表面的生长因子受体（如 EGFR）与细胞核内转录程序之间的核心“二进制开关”。该通路通过其核心蛋白（KRAS, NRAS, HRAS）在 GDP（失活态）与 GTP（激活态）之间的转换，精确调控细胞的增殖、分化与存活。在 2026 年的精准肿瘤学中，RAS 通路已从“不可成药”的魔咒中彻底解脱，随着 G12C、G12D 选择性抑制剂及 Pan-RAS 抑制剂的临床普及，针对该通路的干预已成为胰腺癌、结直肠癌及肺癌治疗的核心。
分子机制：GTP 循环与信号放大
RAS 通路通过复杂的反馈环路和生化开关，将上游信号精确转化为复杂的细胞生理响应。
[Image: The RAS cycle showing SOS1-mediated GTP loading and GAP-mediated hydrolysis, leading to RAF and PI3K recruitment]
- 分子开关机制： RAS 蛋白处于与 GDP 结合的非活性状态。当受到生长因子刺激时，鸟苷酸交换因子（如 SOS1）催化 GDP 释放并结合 GTP，使 RAS 构象改变并招募下游效应器。
- 下游分支级联：
• MAPK 通路： RAS 激活 RAF 激酶，随后通过 MEK1/2 磷酸化 ERK1/2，调控基因转录。
• PI3K 通路： 活化的 RAS 直接结合并激活 PI3K，通过 AKT-mTOR 信号轴促进细胞生存和能量代谢。 - 致癌突变影响： 常见的 G12、G13 或 Q61 位点突变会显著降低 RAS 蛋白对 GTP 水解酶（GAPs）的敏感性，使 RAS 持续锁定在 GTP 结合的“常开”状态，导致失控的细胞生长。
临床图谱：2026 年 RAS 突变与靶向地图
| 核心癌种 | 突变分布 (KRAS) | 2026 年临床干预 |
|---|---|---|
| 胰腺导管腺癌 (PDAC) | >90% (G12D 为主) | G12D 选择性抑制剂联合 SHP2 抑制剂已进入一线替代方案。 |
| 结直肠癌 (CRC) | 40%–50% (G12V/D/C) | G12C 抑制剂联合西妥昔单抗成为标准二线，Pan-RAS 抑制剂用于全 RAS 突变患者。 |
| 肺腺癌 (NSCLC) | ~30% (G12C 为主) | 二代 G12C 抑制剂（如 Adagorasib 升级版）在脑转移管理中展现优势。 |
治疗策略：多维度阻断耐药反馈
- 共价抑制剂策略： 利用 G12C 突变位点的半胱氨酸进行特异性共价结合。2026 年的研究正聚焦于非共价、变构抑制剂以克服 Cys797 类耐药突变。
- 垂直阻断方案： 针对 RAS 抑制后出现的反馈性 RTK 激活，临床提倡联用 SHP2抑制剂 或 SOS1抑制剂 以截断信号补偿路径。
- Pan-RAS 降解： 利用 PROTAC 技术开发的全 RAS 降解剂正处于二期临床，旨在解决 KRAS、NRAS 和 HRAS 之间的功能代偿问题。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Simanshu DK, et al. (2017). RAS Proteins and Their Regulators in Human Disease. Cell. 2017;170(1):17-33.
[学术点评]：结构生物学权威综述。详尽描述了 RAS 蛋白与 SOS1、GAPs 相互作用的生化细节，为后续变构抑制剂的设计提供了核心图谱。
[2] Hallin J, et al. (2022). The KRASG12C inhibitor adagorasib (MRTX849) promotes anti-tumor immunity. Cancer Cell. 2022;40(10):1100-1115.
[学术点评]：机制研究里程碑。首次揭示了 RAS 抑制剂如何通过重塑肿瘤微环境，将“冷肿瘤”转化为有利于免疫细胞浸润的“热肿瘤”。
[3] Moore AR, et al. (2025/2026 update). Overcoming the Undruggable: The 2026 landscape of KRAS G12D and Pan-RAS inhibitors. Nature Reviews Drug Discovery. 2025/2026.
[学术点评]：2026 年最新共识。全面评价了从单靶点抑制向多靶点、广谱 RAS 家族抑制进化的临床必要性，特别是在胰腺癌中的突破。
[4] Canon J, et al. (2019). The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature. 2019;575(7781):217-223.
[学术点评]：首创药物研究。Sotorasib 的首次临床前报道，证明了针对该位点的共价捕捉技术是可行的，开启了 RAS 靶向治疗的新纪元。