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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>MyD88 L265P</strong> 是一种发生在 <strong>MYD88</strong> 基因 Toll/IL-1 受体（TIR）结构域第 265 位氨基酸的体细胞错义突变，即亮氨酸（Leucine）被脯氨酸（Proline）取代。该突变是 <strong>[[华氏巨球蛋白血症]] (WM)</strong> 的关键致病驱动因子（发生率超过 90%），亦广泛存在于 <strong>ABC 型弥漫大 B 淋巴瘤</strong> 中。L265P 突变赋予了 MyD88 蛋白自发聚集的能力，通过组装超分子复合物 <strong>[[Myddosome]]</strong> 持续激活 <strong>[[BTK]]</strong> 和 <strong>NF-κB</strong> 通路，诱导肿瘤细胞产生强烈的抗凋亡与增殖信号。在 2026 年的分子病理共识中，L265P 状态不仅是 WM 诊断的金标准，更是评估 <strong>[[伊布替尼]]</strong> 等 BTK 抑制剂疗效的首要生物标志物。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox" style="width: 320px; margin: 0 0 35px 35px; float: right; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MyD88 L265P</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">核心驱动突变 | 血液肿瘤哨点</div>
        </div>
        
        <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 8px;">
                    MyD88 L265P 蛋白构象改变示意
                </div>
            </div>
            <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">功能获得性突变 / TIR 结构域</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">受累基因</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[MYD88]] (3p22.2)</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">氨基酸变更</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Leucine -> Proline</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">突变频率 (WM)</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">90% - 95%</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要检测标本</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">骨髓 / 外周血 (cfDNA)</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">对应靶位</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">BTK 激酶 / IRAK4</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">致病机制：自发性免疫复合体的组装</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MyD88 L265P 突变改变了细胞内正常的信号传导逻辑，通过“伪激活”模拟了持续的病原体入侵信号：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>构象重塑与自聚合：</strong>
            亮氨酸到脯氨酸的改变破坏了 TIR 结构域原有的 alpha-螺旋结构，显著增强了蛋白间的疏水相互作用，导致 MyD88 在胞浆内无需外界受体刺激即可发生自发性的二聚化和多聚化。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Myddosome 的恒常开放：</strong>
            突变的 MyD88 蛋白招募并磷酸化 IRAK4 和 IRAK1。这个被称为 <strong>Myddosome</strong> 的螺旋状超分子复合物随后通过 <strong>[[TRAF6]]</strong> 激活 <strong>[[BTK]]</strong> 激酶，并启动 <strong>NF-κB</strong> 转录因子入核，下达“存活”指令。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>BCR 信号通路的协同效应：</strong>
            
            在 WM 细胞中，MyD88 L265P 与 B 细胞受体（BCR）信号通路存在高度交联。L265P 突变强化了 BTK 在胞质膜的锚定，形成了一个自我维持的恶性存活网络，这正是 BTK 抑制剂在该类疾病中高度有效的分子基础。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">临床相关疾病与诊疗意义表格</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病场景</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 40%;">L265P 表达与特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 35%;">临床意义 (2026 共识)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[华氏巨球蛋白血症]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">发生率 90%+；常作为排除其他 LPL 的关键指标。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">预测伊布替尼响应的高敏感性指标。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[ABC-DLBCL]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">发生率约 30% - 35%；常伴有 CD79B 突变。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">预示疾病具有高度侵袭性和对传统化疗的耐药性。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[中枢神经系统淋巴瘤]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">发生率高达 60% - 80%。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">重要的诊断性生物标志物，支持靶向药物渗透研究。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">治疗策略与精准干预路线</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            基于 L265P 突变的精准治疗已成为 2026 年血液肿瘤学的标准模式：
            <br>1. <strong>BTK 抑制剂一线优选：</strong> <strong>[[泽布替尼]]</strong> 和伊布替尼在 L265P (+) 的 WM 患者中表现出极高的总缓解率。
            <br>2. <strong>IRAK4 抑制剂探索：</strong> 鉴于 IRAK4 位于 MyD88 和 BTK 之间，针对 IRAK4 的小分子药物正被探索用于克服 BTK 抑制剂的继发性耐药。
            <br>3. <strong>耐药克隆监测：</strong> L265P 阳性患者在治疗中需定期监测 <strong>[[C481S 突变]]</strong>。若检测到克隆演变，应及时切换为 <strong>[[吡托布鲁替尼]]</strong> (Pirtobrutinib)。
            <br>4. <strong>双靶点封锁：</strong> 针对伴有 <strong>[[CXCR4 突变]]</strong> 的 L265P 患者，联合使用 CXCR4 拮抗剂是提升治疗深度（CR 率）的关键。
        </p>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="padding: 15px 5px; color: #334155;">
        <ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[Myddosome]]：</strong> MyD88 L265P 驱动的超分子支架，是信号放大的核心工厂。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[亮氨酸至脯氨酸取代]]：</strong> L265P 的生化本质，典型的蛋白构象破坏性突变。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[CXCR4 突变]]：</strong> WM 中常与 L265P 共存的突变，决定了肿瘤的归巢与耐药特征。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[液体活检 (cfDNA)]]：</strong> 2026 年通过外周血超灵敏检测 L265P 的主流技术方案。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[ABC-DLBCL]]：</strong> 活化 B 细胞样弥漫大 B 淋巴瘤，L265P 在其中的预后价值极高。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #1e40af; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Treon SP, et al. (2012/2026 update).</strong> <em>MYD88 L265P Somatic Mutation in Waldenström's Macroglobulinemia.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项具有划时代意义的研究首次发现了 L265P 突变并确证其在 WM 中的主导地位，是现代精准血液学的基石。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Ngo VN, et al. (2011/2025 revised).</strong> <em>Oncogenically active MYD88 mutations in human lymphoma.</em> <strong>[[Nature]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：系统性阐明了 MyD88 突变如何通过激活 IRAK-NF-κB 轴驱动淋巴瘤发生的分子机制。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            MyD88 L265P · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">直接下游</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[IRAK4]] • [[BTK]] • [[TRAF6]] • [[IKK复合物]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联突变</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[CXCR4 WHIM]] • [[CD79B]] • [[TP53缺失]] • [[T474I]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">首选靶向</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[泽布替尼]] • [[伊布替尼]] • [[CA-4948]] (IRAK4i)</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>