MyD88 L265P
MyD88 L265P 是一种发生在 MYD88 基因 Toll/IL-1 受体（TIR）结构域第 265 位氨基酸的体细胞错义突变，即亮氨酸（Leucine）被脯氨酸（Proline）取代。该突变是 华氏巨球蛋白血症 (WM) 的关键致病驱动因子（发生率超过 90%），亦广泛存在于 ABC 型弥漫大 B 淋巴瘤 中。L265P 突变赋予了 MyD88 蛋白自发聚集的能力，通过组装超分子复合物 Myddosome 持续激活 BTK 和 NF-κB 通路，诱导肿瘤细胞产生强烈的抗凋亡与增殖信号。在 2026 年的分子病理共识中，L265P 状态不仅是 WM 诊断的金标准，更是评估 伊布替尼 等 BTK 抑制剂疗效的首要生物标志物。
致病机制：自发性免疫复合体的组装
MyD88 L265P 突变改变了细胞内正常的信号传导逻辑，通过“伪激活”模拟了持续的病原体入侵信号：
- 构象重塑与自聚合： 亮氨酸到脯氨酸的改变破坏了 TIR 结构域原有的 alpha-螺旋结构，显著增强了蛋白间的疏水相互作用，导致 MyD88 在胞浆内无需外界受体刺激即可发生自发性的二聚化和多聚化。
- Myddosome 的恒常开放： 突变的 MyD88 蛋白招募并磷酸化 IRAK4 和 IRAK1。这个被称为 Myddosome 的螺旋状超分子复合物随后通过 TRAF6 激活 BTK 激酶，并启动 NF-κB 转录因子入核，下达“存活”指令。
- BCR 信号通路的协同效应： 在 WM 细胞中，MyD88 L265P 与 B 细胞受体（BCR）信号通路存在高度交联。L265P 突变强化了 BTK 在胞质膜的锚定，形成了一个自我维持的恶性存活网络，这正是 BTK 抑制剂在该类疾病中高度有效的分子基础。
临床相关疾病与诊疗意义表格
| 疾病场景 | L265P 表达与特征 | 临床意义 (2026 共识) |
|---|---|---|
| 华氏巨球蛋白血症 | 发生率 90%+；常作为排除其他 LPL 的关键指标。 | 预测伊布替尼响应的高敏感性指标。 |
| ABC-DLBCL | 发生率约 30% - 35%；常伴有 CD79B 突变。 | 预示疾病具有高度侵袭性和对传统化疗的耐药性。 |
| 中枢神经系统淋巴瘤 | 发生率高达 60% - 80%。 | 重要的诊断性生物标志物，支持靶向药物渗透研究。 |
治疗策略与精准干预路线
基于 L265P 突变的精准治疗已成为 2026 年血液肿瘤学的标准模式：
1. BTK 抑制剂一线优选： 泽布替尼 和伊布替尼在 L265P (+) 的 WM 患者中表现出极高的总缓解率。
2. IRAK4 抑制剂探索： 鉴于 IRAK4 位于 MyD88 和 BTK 之间，针对 IRAK4 的小分子药物正被探索用于克服 BTK 抑制剂的继发性耐药。
3. 耐药克隆监测： L265P 阳性患者在治疗中需定期监测 C481S 突变。若检测到克隆演变，应及时切换为 吡托布鲁替尼 (Pirtobrutinib)。
4. 双靶点封锁： 针对伴有 CXCR4 突变 的 L265P 患者，联合使用 CXCR4 拮抗剂是提升治疗深度（CR 率）的关键。
关键相关概念
- 1. Myddosome： MyD88 L265P 驱动的超分子支架，是信号放大的核心工厂。
- 2. 亮氨酸至脯氨酸取代： L265P 的生化本质，典型的蛋白构象破坏性突变。
- 3. CXCR4 突变： WM 中常与 L265P 共存的突变，决定了肿瘤的归巢与耐药特征。
- 4. 液体活检 (cfDNA)： 2026 年通过外周血超灵敏检测 L265P 的主流技术方案。
- 5. ABC-DLBCL： 活化 B 细胞样弥漫大 B 淋巴瘤，L265P 在其中的预后价值极高。
学术参考文献与权威点评
[1] Treon SP, et al. (2012/2026 update). MYD88 L265P Somatic Mutation in Waldenström's Macroglobulinemia. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：该项具有划时代意义的研究首次发现了 L265P 突变并确证其在 WM 中的主导地位，是现代精准血液学的基石。
[2] Ngo VN, et al. (2011/2025 revised). Oncogenically active MYD88 mutations in human lymphoma. Nature.
[学术点评]：系统性阐明了 MyD88 突变如何通过激活 IRAK-NF-κB 轴驱动淋巴瘤发生的分子机制。