MYD88
MYD88（Myeloid Differentiation Primary Response 88），编码一种关键的固有免疫信号转导接头蛋白。作为 Toll 样受体（TLR）和白介素-1 受体（IL-1R）家族的通用“适配器”，MYD88 将上游的免疫受体信号传递给下游的 IRAK 激酶家族，最终激活 NF-κB 转录因子，引发炎症反应和细胞生存信号。在临床血液肿瘤学中，MYD88 具有极其特殊的地位：其特定的热点突变 L265P 是华氏巨球蛋白血症 (WM) 的致病性标志（发生率 >90%），也是弥漫大B细胞淋巴瘤 (ABC-DLBCL) 和原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的重要驱动因素。该突变导致 NF-κB 通路的组成性激活，赋予了淋巴瘤细胞极强的生存优势。
分子机制：L265P 与 Myddosome 的自发组装
MYD88 的致癌机制源于单个氨基酸的改变，导致蛋白构象发生剧烈变化，形成持续激活的信号复合物。
- 接头功能： MYD88 包含两个关键结构域：C 端的 TIR 结构域（与受体结合）和 N 端的 死亡结构域 (DD)（与下游激酶结合）。正常情况下，只有当 TLR/IL-1R 侦测到病原体信号时，MYD88 才会聚集。
- L265P 突变效应： 第 265 位的亮氨酸位于 TIR 结构域的疏水核心。突变为脯氨酸（L265P）增强了 TIR 结构域的自发寡聚能力。这种突变蛋白能在没有上游受体信号的情况下，自发招募 IRAK4 和 IRAK1/2，组装成一个巨大的、螺旋状的信号复合物，称为“Myddosome”（髓样小体）。
- NF-κB 永动机： 自发形成的 Myddosome 导致 IRAK4 持续磷酸化 IRAK1，进而激活 TRAF6 和 TAK1，最终导致 NF-κB 持续入核。这不仅促进了 B 细胞的恶性增殖（类似 BCR 信号），还通过分泌 IL-6、IL-10 等细胞因子构建自分泌环路，维持肿瘤微环境。
临床景观：淋巴瘤的诊断金标准
MYD88 L265P 是血液肿瘤中最具特异性的突变之一，彻底改变了 B 细胞淋巴瘤的分类和诊断。
| 疾病类型 | L265P 频率 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 华氏巨球蛋白血症 (WM) | > 90% | 诊断的金标准。L265P 的存在可将 WM 与其他分泌 IgM 的淋巴瘤（如边缘区淋巴瘤，L265P < 10%）及多发性骨髓瘤区分开来。野生型 MYD88 的 WM 患者预后较差，且对 BTK 抑制剂反应不佳。 |
| 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (ABC-DLBCL) | ~ 30-40% | MYD88 突变主要富集在活化 B 细胞型 (ABC)，在生发中心 B 细胞型 (GCB) 中极罕见。常与 CD79B 突变共存（MCD 亚型），预示着对 R-CHOP 疗效较差，特别是发生结外（CNS/睾丸）侵犯的风险高。 |
| 原发性中枢神经系统淋巴瘤 (PCNSL) | ~ 60-80% | 极高的突变率，提示 PCNSL 在生物学上与外周 ABC-DLBCL 密切相关，是诊断该罕见恶性肿瘤的有力辅助。 |
| IgM MGUS | ~ 50% | 在意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）中，携带 L265P 突变的患者进展为 WM 或淋巴瘤的风险显著高于野生型患者。 |
治疗策略：BTK 抑制剂与下游阻断
MYD88 L265P 驱动的 NF-κB 信号高度依赖下游激酶 BTK 和 IRAK4，这为靶向治疗提供了精准切入点。
- BTK 抑制剂：
Ibrutinib (伊布替尼)、Zanubrutinib (泽布替尼)。
*机制：MYD88 L265P 突变体与 BTK 形成复合物，激活 BTK。BTK 抑制剂在 MYD88 突变型 WM 和 ABC-DLBCL 中显示出卓越疗效。值得注意的是，MYD88 突变型患者对 BTK 抑制剂的应答率远高于野生型。 - IRAK4 降解剂/抑制剂：
由于 IRAK4 是 Myddosome 的核心组件，靶向 IRAK4（如 KT-474）可直接阻断突变 MYD88 的信号传导。这在对 BTK 抑制剂耐药的病例中显示出潜力。 - 联合治疗：
在 ABC-DLBCL 中，单用 BTK 抑制剂疗效有限，常需联合 R-CHOP 或 BCL2 抑制剂（Venetoclax）来克服复杂的耐药网络。
关键关联概念
- L265P： MYD88 的致病性热点突变。
- Myddosome： 突变蛋白自发组装的信号复合物。
- NF-κB： MYD88 激活的主要下游转录因子，驱动炎症和生存。
- ABC-DLBCL： MYD88 突变富集的预后不良淋巴瘤亚型。
学术参考文献与权威点评
[1] Treon SP, et al. (2012). MYD88 L265P somatic mutation in Waldenström's macroglobulinemia. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：里程碑式发现。首次报道了 MYD88 L265P 在 WM 中的超高突变率（>90%），将其确立为 WM 的分子标志，彻底改变了该病的诊断流程。
[2] Ngo VN, et al. (2011). Oncogenically active MYD88 mutations in human lymphoma. Nature.
[学术点评]：机制奠基。首次在 ABC-DLBCL 中发现 MYD88 突变，并证明 L265P 通过自发组装 Myddosome 维持 NF-κB 活性，揭示了该亚型淋巴瘤依赖 NF-κB 的分子基础。
[3] Yang G, et al. (2013). A mutation in MYD88 promotes the survival of lymphoplasmacytic cells by activating Bruton's tyrosine kinase. Blood.
[学术点评]：治疗机制。揭示了突变 MYD88 与 BTK 之间的直接串扰，为使用 Ibrutinib 治疗 MYD88 突变型 WM 提供了坚实的生物学理论依据。
[4] Schmitz R, et al. (2018). Genetics and Pathogenesis of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：精准分型。利用多组学数据将 DLBCL 重新分类，定义了以 MYD88 L265P 和 CD79B 突变为特征的 MCD 亚型，该亚型预后差且易发生中枢侵犯。
[5] Lin, S.C., et al. (2010). Helical assembly in the MyD88-IRAK4-IRAK2 complex in TLR/IL-1R signalling. Nature.
[学术点评]：结构生物学。解析了 Myddosome 的晶体结构，展示了 MYD88 如何通过 DD 结构域螺旋组装招募 IRAK 激酶，解释了信号放大的结构基础。