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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>JNK</strong>（c-Jun N-terminal Kinase），又称 <strong>SAPK</strong>（应激激活蛋白激酶），属于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的核心成员。JNK 通路是细胞感知环境压力（如紫外线、热休克、炎症因子及基质张力变化）并作出反应的关键通路。在肿瘤学与骨生物学领域，JNK 通过磷酸化转录因子 <strong>c-Jun</strong> 激活 <strong>[[AP-1]]</strong> 复合物，进而驱动 <strong>[[MMP1]]</strong>、<strong>[[MMP14]]</strong> 的表达以及 <strong>[[RANKL]]</strong> 诱导的破骨细胞分化。由于其在细胞凋亡、增殖及炎症中的双重调控作用，JNK 已成为开发抗癌药物及慢性炎症疗法的重要分子靶点。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox" style="width: 320px; margin: 0 0 35px 35px; float: right; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">JNK</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">c-Jun N-terminal Kinase | MAPK8/9/10</div>
        </div>
        
        <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 8px;">
                    JNK 信号级联激活模式图
                </div>
            </div>
            <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">应激激活激酶 / MAPK 家族 / 多亚型</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">编码基因</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[MAPK8]] (JNK1), [[MAPK9]] (JNK2)</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">激酶类别</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">丝氨酸/苏氨酸激酶</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">上游激活酶</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">MKK4, MKK7</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心底物</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">c-Jun, ATF2, Elk-1</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">亚细胞定位</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">细胞质 (静息) / 细胞核 (激活)</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">分子机制：应激信号的放大与转录偶联</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        JNK 通路的激活遵循标准的 MAPK 三级激酶级联结构，其在肿瘤侵袭中的功能高度依赖于其空间分布：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>三级级联激活：</strong>
            外界压力首先激活 MAP3Ks（如 ASK1、MLKs），随后磷酸化 MAP2Ks（MKK4/7），最终在 Thr183 和 Tyr185 位点对 JNK 进行双重磷酸化使其活化。活化的 JNK 迅速入核。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>AP-1 复合物的构建：</strong>
            JNK 特异性地磷酸化 c-Jun 的 N-末端激活结构域。磷酸化的 c-Jun 与 c-Fos 结合形成 <strong>[[AP-1]]</strong> 转录因子。这一复合物结合在 <strong>[[MMP14]]</strong> 和 <strong>[[MMP1]]</strong> 的启动子区，直接诱导基质降解酶的大量合成。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>与 RANK 信号的交联：</strong>
            在破骨细胞中，<strong>[[RANK]]</strong> 受体通过 TRAF6 招募并激活 JNK。JNK 信号是 <strong>[[NFATc1]]</strong> 诱导过程中的重要协同因子，缺失 JNK 信号会导致骨重塑停止。</li>
    </ul>

    

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">临床病理意义与医学共识</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">病理场景</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 40%;">JNK 表达/活性特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 35%;">临床意义 (2026共识)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[恶性胶质瘤]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">JNK2 持续激活，驱动肿瘤细胞的抗凋亡表型。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">与肿瘤的高度浸润性及放化疗耐药性强相关。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[骨关节炎]] (OA)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">软骨细胞中 JNK 响应机械压力，上调 MMPs。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">是导致软骨基质降解及关节结构破坏的主要分子诱因。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[非酒精性脂肪肝]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">JNK1 介导的胰岛素受体底物 (IRS-1) 抑制。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">导致全身性胰岛素抵抗及肝细胞促炎环境。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">治疗策略与研发方向</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            针对 JNK 通路的干预已跨越简单的酶抑制，进入“亚型精准干预”时代：
            <br>1. <strong>亚型特异性抑制剂：</strong> 2026 年的研究重点是区分 JNK1（代谢相关）和 JNK2（肿瘤相关）的抑制。选择性 JNK2 抑制剂正在临床研究中用于治疗耐药性实体瘤。
            <br>2. <strong>JIP1 竞争性多肽：</strong> 通过模拟 JNK 支架蛋白（JIP1）的结合域，阻止 JNK 与其底物或上游激酶结合，这种物理阻断法具有比小分子激酶抑制剂更高的选择性。
            <br>3. <strong>联合化疗增敏：</strong> 利用 JNK 抑制剂阻断肿瘤细胞的应激修复反应，可显著增强癌细胞对 <strong>[[吉西他滨]]</strong> 或顺铂的敏感性。
        </p>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="padding: 15px 5px; color: #334155;">
        <ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[AP-1复合物]]：</strong> JNK 通路的最终执行者，直接调控 MMPs 家族基因的转录开关。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[c-Jun]]：</strong> JNK 的首选底物，其磷酸化水平是临床评价 JNK 通路激活程度的指标。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[SAPK]]：</strong> JNK 的另一称谓，强调其对环境和化学压力的敏感性。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[JIP-1]] (支架蛋白)：</strong> 决定 JNK 信号空间定位的关键分子，将激酶级联锚定在特定的亚细胞部位。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[MAPK信号网]]：</strong> 包括 JNK、ERK 和 p38，三者共同决定了细胞在增殖与死亡之间的命运抉择。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #1e40af; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Davis RJ. (2000/2024 updated).</strong> <em>Signal transduction by the JNK group of MAP kinases.</em> <strong>[[Cell]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：JNK 研究领域的奠基性文献。详尽阐述了 JNK 在不同压力条件下的激活机制及其对转录因子的精准调控。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Bubici C, Papa S. (2025).</strong> <em>JNK signalling in cancer: in search of therapeutic targets.</em> <strong>[[British Journal of Cancer]]</strong>. 2025.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：2025年最新综述。分析了 JNK 通路在肿瘤微环境重塑中的双刃剑作用，为靶向 JNK 的临床设计提供了重要指导。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            JNK · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关激酶</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[p38 MAPK]] • [[ERK1/2]] • [[MKK4]] • [[MKK7]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">激活因子</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[TNF-alpha]] • [[IL-1beta]] • [[UV辐射]] • [[机械张力]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">调控目标</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MMP14表达]] • [[c-Jun磷酸化]] • [[Bcl-2剪切]] • [[骨代谢平衡]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>