RANK
RANK（Receptor Activator of NF-κB），由 TNFRSF11A 基因编码，是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族中的成员（TNFRSF11A）。作为 RANK/RANKL/OPG 轴的核心信号受体，RANK 主要表达于破骨细胞前体、成熟破骨细胞、树突状细胞及某些癌细胞表面。当 RANK 与其特异性配体 RANKL 结合后，通过招募 TRAF6 启动下游级联反应，是诱导破骨细胞分化、活化及存活的必需触发开关。在病理状态下，RANK 信号的过度激活是导致恶性肿瘤溶骨性破坏、免疫逃逸及MONA 谱系病的关键驱动力。
分子机制：从配体结合到级联活化
RANK 作为信号传导的汇聚点，通过以下路径将胞外信号转化为转录组改变：
- 受体三聚体化： 当三聚体化的 RANKL 结合 RANK 后，诱导受体分子发生胞内聚集和构象改变。这种物理聚集是招募胞内接头蛋白的前提。
- TRAF6 招募与核心信号启动： RANK 的胞内段包含多个 TRAF 结合基序，其中 TRAF6 的结合最为关键。TRAF6 进一步激活 NF-κB 和 MAPK（JNK, p38）信号通路。
- NFATc1 扩增： RANK 信号最显著的结果是诱导 NFATc1 的自我扩增。NFATc1 是破骨细胞生成的“主控开关”，负责开启 TRAP、组织蛋白酶 K 等溶骨基因的表达。
- 钙信号偶联： RANK 激活还会引起胞内钙震荡，通过激活钙调磷酸酶增强 NFATc1 的活性，实现信号的持续放大。
临床相关疾病与病理机制表格
| 临床状态 | RANK 分子特征 | 临床获益/现状 (2026) |
|---|---|---|
| 恶性肿瘤骨转移 | RANK 在癌细胞表面异位表达，促进定向转移与生存。 | RANKL 抑制剂（地舒单抗）可有效阻断此受体被激活。 |
| 骨石化症 | TNFRSF11A 基因的功能缺失性突变。 | 由于无法生成成熟破骨细胞，表现为极高的骨密度与造血障碍。 |
| Paget 骨病 (PDB2) | RANK 胞内结构域的激活突变或重复突变。 | 破骨细胞异常活跃，导致无序的骨重构与变形。 |
治疗策略与干预前沿
干预 RANK 信号通路是目前骨病药物研发的主轴：
1. 配体诱骗与阻断： 地舒单抗 通过清除 RANKL 间接使 RANK 受体处于失活状态，是目前防治骨丢失的“金标准”。
2. 免疫检查点潜力： 2026 年的共识指出，RANK 在树突状细胞与 T 细胞的交互中至关重要。阻断 RANK 信号可逆转肿瘤免疫抑制微环境（TME），增强 PD-1 抑制剂 的疗效。
3. 小分子接头抑制剂： 研发针对 TRAF6 结合位点的小分子拮抗剂，旨在精准阻断受体下游的病理性信号而不影响其他 TNF 受体的生理功能。
关键相关概念
- 1. TNFRSF11A： RANK 受体的正式编码基因名。
- 2. RANK/RANKL/OPG 轴： 决定骨质量动态平衡的三角调控模型。
- 3. TRAF6： RANK 受体下游最核心的接头蛋白。
- 4. NFATc1： 接收 RANK 信号后，最终决定破骨细胞身份的转录因子。
- 5. 骨石化症 (Osteopetrosis)： RANK 基因失活导致的极端临床表型。
学术参考文献与权威点评
[1] Hsu H, et al. (1999). Tumor necrosis factor receptor family member RANK mediates osteoclast differentiation and activation induced by osteoprotegerin ligand. PNAS. 1999;96(7):3540-5.
[学术点评]：定义文献。首次明确了 RANK 作为诱导破骨细胞分化的关键受体。
[2] Park JH, et al. (2024/2026 update). RANK signaling in tumor immunity: Beyond bone remodeling. Nature Reviews Cancer. 2024.
[学术点评]：2026年最新视野。详细阐述了 RANK 受体在免疫治疗中的潜力，特别是在调节巨噬细胞极化中的作用。