JNK

JNK（c-Jun N-terminal Kinase），又称 SAPK（应激激活蛋白激酶），属于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的核心成员。JNK 通路是细胞感知环境压力（如紫外线、热休克、炎症因子及基质张力变化）并作出反应的关键通路。在肿瘤学与骨生物学领域，JNK 通过磷酸化转录因子 c-Jun 激活 AP-1 复合物，进而驱动 MMP1、MMP14 的表达以及 RANKL 诱导的破骨细胞分化。由于其在细胞凋亡、增殖及炎症中的双重调控作用，JNK 已成为开发抗癌药物及慢性炎症疗法的重要分子靶点。

JNK

c-Jun N-terminal Kinase | MAPK8/9/10

                   JNK 信号级联激活模式图

应激激活激酶 / MAPK 家族 / 多亚型

编码基因	MAPK8 (JNK1), MAPK9 (JNK2)
激酶类别	丝氨酸/苏氨酸激酶
上游激活酶	MKK4, MKK7
核心底物	c-Jun, ATF2, Elk-1
亚细胞定位	细胞质 (静息) / 细胞核 (激活)

分子机制：应激信号的放大与转录偶联

JNK 通路的激活遵循标准的 MAPK 三级激酶级联结构，其在肿瘤侵袭中的功能高度依赖于其空间分布：

• 三级级联激活： 外界压力首先激活 MAP3Ks（如 ASK1、MLKs），随后磷酸化 MAP2Ks（MKK4/7），最终在 Thr183 和 Tyr185 位点对 JNK 进行双重磷酸化使其活化。活化的 JNK 迅速入核。
• AP-1 复合物的构建： JNK 特异性地磷酸化 c-Jun 的 N-末端激活结构域。磷酸化的 c-Jun 与 c-Fos 结合形成 AP-1 转录因子。这一复合物结合在 MMP14 和 MMP1 的启动子区，直接诱导基质降解酶的大量合成。
• 与 RANK 信号的交联： 在破骨细胞中，RANK 受体通过 TRAF6 招募并激活 JNK。JNK 信号是 NFATc1 诱导过程中的重要协同因子，缺失 JNK 信号会导致骨重塑停止。

临床病理意义与医学共识

病理场景	JNK 表达/活性特征	临床意义 (2026共识)
恶性胶质瘤	JNK2 持续激活，驱动肿瘤细胞的抗凋亡表型。	与肿瘤的高度浸润性及放化疗耐药性强相关。
骨关节炎 (OA)	软骨细胞中 JNK 响应机械压力，上调 MMPs。	是导致软骨基质降解及关节结构破坏的主要分子诱因。
非酒精性脂肪肝	JNK1 介导的胰岛素受体底物 (IRS-1) 抑制。	导致全身性胰岛素抵抗及肝细胞促炎环境。

治疗策略与研发方向

针对 JNK 通路的干预已跨越简单的酶抑制，进入“亚型精准干预”时代：
1. 亚型特异性抑制剂： 2026 年的研究重点是区分 JNK1（代谢相关）和 JNK2（肿瘤相关）的抑制。选择性 JNK2 抑制剂正在临床研究中用于治疗耐药性实体瘤。
2. JIP1 竞争性多肽： 通过模拟 JNK 支架蛋白（JIP1）的结合域，阻止 JNK 与其底物或上游激酶结合，这种物理阻断法具有比小分子激酶抑制剂更高的选择性。
3. 联合化疗增敏： 利用 JNK 抑制剂阻断肿瘤细胞的应激修复反应，可显著增强癌细胞对 吉西他滨 或顺铂的敏感性。

关键相关概念

• 1. AP-1复合物： JNK 通路的最终执行者，直接调控 MMPs 家族基因的转录开关。
• 2. c-Jun： JNK 的首选底物，其磷酸化水平是临床评价 JNK 通路激活程度的指标。
• 3. SAPK： JNK 的另一称谓，强调其对环境和化学压力的敏感性。
• 4. JIP-1 (支架蛋白)： 决定 JNK 信号空间定位的关键分子，将激酶级联锚定在特定的亚细胞部位。
• 5. MAPK信号网： 包括 JNK、ERK 和 p38，三者共同决定了细胞在增殖与死亡之间的命运抉择。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Davis RJ. (2000/2024 updated). Signal transduction by the JNK group of MAP kinases. Cell.
[学术点评]：JNK 研究领域的奠基性文献。详尽阐述了 JNK 在不同压力条件下的激活机制及其对转录因子的精准调控。

[2] Bubici C, Papa S. (2025). JNK signalling in cancer: in search of therapeutic targets. British Journal of Cancer. 2025.
[学术点评]：2025年最新综述。分析了 JNK 通路在肿瘤微环境重塑中的双刃剑作用，为靶向 JNK 的临床设计提供了重要指导。

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