查看“Ganetespib”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[格内斯匹]]</strong>（<strong>[[Ganetespib]]</strong>），研发代码为 <strong>[[STA-9090]]</strong>，是由 <strong>[[Synta Pharmaceuticals]]</strong> 研发的一种新型、小分子间苯二酚三唑酮类 <strong>[[Hsp90 抑制剂]]</strong>。作为第二代抑制剂，它与第一代格尔德霉素衍生物（如 17-AAG）相比，具有更高的靶向亲和力、更小的分子量以及更低的 <strong>[[肝毒性]]</strong>。该药物通过特异性结合 <strong>[[热休克蛋白 90]]</strong>（Hsp90）的 N-末端 ATP 结合域，导致多种致癌“客户蛋白”（如 EGFR、ALK、HER2、MET 及 BRAF）的失稳与降解。<strong>[[格内斯匹]]</strong> 在 <strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>、乳腺癌及 <strong>[[结直肠癌]]</strong> 等多个实体瘤的临床研究中展现了广谱活性，其开发的标志性研究包括针对肺癌的 <strong>[[GALAXY]]</strong> 系列试验。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #ffffff 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">格内斯匹 (Ganetespib)</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">STA-9090 · 第二代 Hsp90 抑制剂 · 点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">Resorcinol-triazolone Hsp90 inhibitor structure</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶标：<strong>[[Hsp90 Alpha]]</strong> / <strong>[[Hsp90 Beta]]</strong></div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;"><strong>[[Entrez]]</strong>ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">3320 (Hsp90AA1)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">化学式</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">C20H20N4O3</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">364.4 g/mol</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">静脉滴注 (IV)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发厂家</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[Synta Pharmaceuticals]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床阶段</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #f59e0b;">临床 III 期</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">关键毒性</th>
                    <td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">腹泻 / 疲劳</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：多靶点蛋白降解的枢纽抑制</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        <strong>[[格内斯匹]]</strong> 的药理活性在于其对 Hsp90 分子伴侣功能的强效阻断，这产生了一种系统性的抗肿瘤效应：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;">靶向 ATP 酶中心：格内斯匹以纳摩尔级别的亲和力占据 <strong>[[Hsp90]]</strong> 的 ATP 结合位点，抑制其 ATP 酶活性。这导致 Hsp90 无法完成从开放构象到封闭构象的转换，从而终止其对蛋白质的折叠辅助。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">广泛诱导蛋白降解：在格内斯匹的作用下，依赖 Hsp90 维持稳定的 <strong>[[客户蛋白]]</strong>（Client Proteins）无法通过质量控制，随后被 <strong>[[E3 泛素连接酶]]</strong> 标记，通过 <strong>[[蛋白酶体]]</strong> 途径彻底降解。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">信号通路全封锁：通过降解涉及细胞周期（CDK4）、凋亡抑制（Survivin）、生长诱导（EGFR、MET、ALK）以及 <strong>[[血管生成]]</strong>（HIF-1α）的多种蛋白，格内斯匹能够同时关闭肿瘤生存的多条逃逸路径。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床评价：GALAXY 研究矩阵</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">研究代号</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究人群</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键数据发现</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[GALAXY-1]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合 <strong>[[多西他赛]]</strong> 治疗晚期 NSCLC。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在 LDH 指标较高的晚期腺癌亚组中观察到 OS 延长趋势。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[GALAXY-2]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">二线治疗晚期肺腺癌。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">III 期研究未达成 OS 的预设终点，显示了该类药物临床开发的复杂性。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">安全性特征</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">全人群观察。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[腹泻]]</strong> 是最常见的剂量限制性毒性，但无明显的眼科或严重肝脏毒性。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：从广谱抑制向精准联合转化</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        <strong>[[格内斯匹]]</strong> 的临床经验为 <strong>[[分子伴侣靶向治疗]]</strong> 提供了重要参考：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;">逆转旁路耐药：针对肿瘤对 <strong>[[EGFR-TKI]]</strong> 或 <strong>[[ALK 抑制剂]]</strong> 产生的耐药（如 c-MET 扩增），格内斯匹能够通过直接降解代偿蛋白实现耐药逆转。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">化疗协同效应：格内斯匹常与 <strong>[[多西他赛]]</strong> 或紫杉醇联用。由于它能干扰微管稳定性相关的伴侣蛋白，并在化疗诱导的 <strong>[[G2/M 期停滞]]</strong> 中增强促凋亡信号。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">不良反应前瞻性处理：临床应用中需重点预防治疗相关的 <strong>[[分泌性腹泻]]</strong>，通常在灌注前后预防性使用洛哌丁胺，并严密监测电解质平衡。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[热休克蛋白 90]]</strong>：维持蛋白折叠平衡的核心枢纽，被称为肿瘤生存的“避风港”。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[客户蛋白]]</strong>：依赖 Hsp90 功能才能正常行使职责的致癌性蛋白质。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[鲁米内斯匹]]</strong> (AUY922)：另一款二代抑制剂，与格内斯匹相比，由于结构差异具有较明显的眼科毒性。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Hsp70]]</strong>：格内斯匹抑制 Hsp90 后常代偿性上调的蛋白，常作为药效评估的 <strong>[[生物标志物]]</strong>。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Ramalingam SS, et al. (2015).</strong> <em>Ganetespib in combination with docetaxel for second-line treatment of advanced non-small cell lung cancer (GALAXY-1): a randomised phase 2 trial.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：该研究确立了二代 Hsp90 抑制剂在特定腺癌亚组中的潜在价值，并为后续大型三期临床提供了剂量模型。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Pillai RN, et al. (2018).</strong> <em>The GALAXY-2 Trial: Why and How Hsp90 Inhibition Faced Challenges in NSCLC.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>.[Academic Review]<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：总结了格内斯匹临床开发中的关键教训，强调了生物标志物筛选对该类药物成功的重要性。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            格内斯匹 (Ganetespib) 研究生态 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[Hsp90 Alpha]]</strong>•<strong>[[Hsp90 Beta]]</strong>•<strong>[[ALK]]</strong>•<strong>[[EGFR]]</strong>•<strong>[[HER2]]</strong></td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">同类/迭代</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[鲁米内斯匹]]</strong> (AUY922)•<strong>[[奥那斯匹]]</strong> (AT13387)•<strong>[[坦螺旋霉素]]</strong>•<strong>[[阿尔vespimycin]]</strong></td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[Synta Pharmaceuticals]]</strong>•<strong>[[NCI]]</strong>•<strong>[[FDA]]</strong>•<strong>[[ASCO]]</strong></td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前沿探索</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[联合 PD-L1 抑制剂]]</strong>•<strong>[[Hsp90-PROTAC 降解剂]]</strong>•<strong>[[针对特定外显子突变研究]]</strong>•<strong>[[脑胶质瘤入脑优化]]</strong></td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>