VEGFR
VEGFR（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，血管内皮生长因子受体）是一类具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体家族，是调节生理性及病理性 血管生成（Angiogenesis）的核心枢纽。该家族由 VEGFR-1、VEGFR-2 和 VEGFR-3 三个主要成员组成。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过分泌高水平的 VEGF 配体与血管内皮细胞上的 VEGFR 结合，诱发受体 二聚化 及其胞内域的自磷酸化，从而开启下游信号瀑布。这种“血管生成开关”的病理性持续开启，为肿瘤生长提供了必需的营养供给和远端转移的“高速公路”，使 VEGFR 成为抗肿瘤血管生成药物研发的头号靶标。
分子分工：三类受体的功能差异化
VEGFR 家族的三个异构体通过特异性表达和不同的底物亲和力，精准协同地构建脉管系统：
- VEGFR-1 (Flt-1)： 对 VEGF 的亲和力极高，但在内皮细胞上的激酶活性较弱。它常被视为一种 诱饵受体，通过竞争配体来调节 VEGFR-2 的过度活化；同时在募集骨髓来源的促血管生成细胞中起重要作用。
- VEGFR-2 (KDR/Flk-1)： 血管生成的 主效应受体。它介导了几乎所有内皮细胞的增殖、迁移和血管通透性增加。针对该受体的抑制（如阿帕替尼）是抗血管治疗的核心逻辑。
- VEGFR-3 (Flt-4)： 主要表达于淋巴管内皮。它通过结合 VEGF-C/D 调节 淋巴管生成，是介导肿瘤淋巴结转移的关键路径。
临床景观：抗血管生成的多维打击策略
针对 VEGFR 轴的干预已成为实体瘤治疗的“通用背景疗法”，通过不同机制实现肿瘤血管的“正常化”或“饥饿疗法”：
| 药理分类 | 代表药物 | 临床价值 / 特色 |
|---|---|---|
| 配体中和抗体 | 贝伐珠单抗 | 封锁水源。 中和 VEGF 游离蛋白，防止其结合受体。广泛联合化疗用于肺癌、肠癌。 |
| 多靶点 TKI | 安罗替尼、索拉非尼 | 直接断电。 抑制 VEGFR-1/2/3 激酶域。通常具备 抗多通路 活性，适用于多线治疗。 |
| 受体拮抗抗体 | 雷露妥单抗 | 物理隔离。 特异性结合 VEGFR-2 胞外区，阻断其与所有 VEGF 家族成员的接触。 |
血管正常化与免疫协同
现代精准肿瘤学的一个核心理念是：抗血管生成并非一味杀伤，而是旨在诱导血管正常化（Normalization）：
- 改善递送： 纠正紊乱、高渗的肿瘤血管，降低间质压力，反而能促进化疗药和免疫细胞（如 CD8 阳性 T 细胞）向肿瘤核心渗透。
- 协同免疫治疗： VEGF 具有 免疫抑制 作用。通过抑制 VEGFR 信号，可以降低 MDSC（髓系来源抑制性细胞）和 Treg 的活性，增强 PD-1/PD-L1 抑制剂的抗肿瘤效力。
- 典型毒性逻辑： 由于 VEGFR 广泛表达于全身健康内皮细胞，抑制该通路必然伴随 高血压 和 蛋白尿。这往往被视为药物起效的“生化副标志物”。
关键关联概念
- VEGF： VEGFR 的专一配体，肿瘤血管生成的“指挥棒”。
- 血管生成开关： 描述肿瘤从静息态向促血管生成态转化的生物学假说。
- 安罗替尼： 中国原研的高选择性多靶点抗血管生成 TKI 典型代表。
- 手足综合征： VEGFR-TKI 治疗中常见的、需重点管理的临床皮肤毒性。
学术参考文献与权威点评
[1] Ferrara N, et al. (2003). The biology of VEGF and its receptors. Nature Medicine.
[学术点评]：抗血管生成领域的开山之作。Ferrara 教授详尽解析了 VEGF 及其受体在发育与疾病中的基础作用。
[2] Carmeliet P, Jain RK. (2011). Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. Nature.
[学术点评]：提出了血管正常化（Normalization）理论，奠定了目前“抗血管+免疫/化疗”联合治疗的理论骨架。
[3] Apte RS, et al. (2019). VEGF in Signaling and Disease to Therapeutic Targeting. Cell.
[学术点评]：综述了近二十年针对 VEGFR 轴药物开发的成功与挑战，特别论述了在眼科（AMD）与肿瘤中的差异化应用。