NF-kB
NF-kB（Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，核因子κB）是一组高度保守的核转录因子家族，被誉为机体免疫应答、炎症反应及细胞存活的“总开关”。它主要以无活性的形式存在于细胞质中，一旦被TNF-alpha、IL-1或LPS等信号激活，便迅速进入细胞核启动基因转录。在肿瘤微环境中，NF-kB 的持续激活是连接慢性炎症与癌症发生的关键纽带；而在CAR-T疗法设计中，利用 NF-kB 信号通路（如通过 4-1BB 共刺激）则是维持 T 细胞体内持久性和抗耗竭能力的核心策略。
激活机制：解除束缚的艺术
NF-kB 的活性受到严密的时空调控，其核心机制在于“胞质滞留”与“诱导降解”：
- 静息状态（刹车）： 在大多数细胞中，NF-kB 二聚体（主要是 p65/p50）与抑制蛋白 IκB 结合，被锚定在细胞质中，无法进入细胞核。
- 经典通路激活（油门）： 当细胞受到炎症因子（如 TNF-alpha）刺激时，上游的 IKK 激酶复合物被激活，导致 IκB 磷酸化并被泛素化降解。
- 核转位与转录： 失去束缚的 NF-kB 迅速穿过核孔进入细胞核，结合到特定 DNA 序列上，启动促炎因子（IL-6, IL-1）、抗凋亡蛋白（Bcl-2）及细胞周期蛋白的表达。
双刃剑：肿瘤与免疫治疗
NF-kB 的功能具有明显的两面性，在不同的临床情境下，其扮演的角色截然不同：
- 肿瘤促进者： 在肝癌、结直肠癌等恶性肿瘤中，NF-kB 常处于组成性激活状态。它不仅抑制癌细胞凋亡，还促进血管生成（VEGF）和转移。因此，NF-kB 是连接“炎症”与“癌症”的核心分子。
- CAR-T 的“续航电池”： 在二代 CAR-T 设计中，选用 4-1BB 作为共刺激结构域（而非 CD28）的主要原因，就是 4-1BB 能更温和且持久地激活 NF-kB 通路。这不仅上调了抗凋亡分子（Bcl-xL），还促进了细胞的线粒体生物发生，显著延长了 CAR-T 在体内的存活时间。
经典通路 vs 非经典通路
| 特征维度 | 经典通路 (Canonical) | 非经典通路 (Non-canonical) |
|---|---|---|
| 触发信号 | TNF-α, IL-1, LPS (TCR/BCR) | BAFF, CD40L, RANKL |
| 核心二聚体 | p65 (RelA) / p50 | RelB / p52 |
| 反应速度 | 快速、短暂 (炎症急先锋) | 缓慢、持久 (发育相关) |
| 主要功能 | 固有免疫, 促炎细胞因子释放 | 淋巴器官发育, B细胞成熟 |
参考文献与学术点评
[1] Sen R, Baltimore D. (1986). Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences. Cell.
[学术点评]：诺贝尔奖得主 Baltimore 的开创性工作，首次发现并命名了 NF-kB，开启了现代信号转导研究的新篇章。
[2] Karin M, Ben-Neriah Y. (2000). Phosphorylation meets ubiquitination: the control of NF-kappaB activity. Annual Review of Immunology.
[学术点评]：详细解析了 IKK-IκB 轴的精细调控机制，确立了泛素化蛋白酶体途径在 NF-kB 激活中的核心地位。
[3] Kallies A, et al. (2020). Metabolic regulation of T cell longevity and function in tumor immunotherapy. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：重点讨论了 NF-kB 在免疫代谢中的作用，解释了为何 4-1BB 信号域能通过 NF-kB 改善 CAR-T 的代谢适应性。