T-bet
T-bet（T-box expressed in T cells），由 TBX21 基因编码，是 T-box 转录因子家族中的核心成员。T-bet 被公认为 Th1 细胞 分化与功能的“主控转录因子”（Master Regulator）。它通过直接结合并开启 IFN-gamma 基因座，同时压制 Th2 和 Th17 谱系相关基因，确立了机体的 1 型免疫应答模式。在肿瘤免疫学中，T-bet 的表达水平是衡量 TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）和 CAR-T 细胞杀伤效能及“干性”维持的关键生物指标。
分子机制：谱系定向的“单向阀”
T-bet 的激活与表达是免疫应答极化的决定性步骤，其通过多层级的分子相互作用锁定 1 型表型：
- 信号级联触发： 初始 T 细胞受 IL-12 刺激后激活 STAT4，STAT4 与 STAT1（受 IFN-gamma 诱导）协同上调 T-bet 的转录。
- IFNG 基因座重塑： T-bet 直接结合 Ifng 启动子及增强子区，通过招募 染色质重塑 复合体诱导组蛋白乙酰化，使该位点保持开放状态。
- 谱系相互拮抗： T-bet 能够物理性地结合 GATA3 蛋白，通过蛋白-蛋白相互作用阻断 GATA3 结合其靶 DNA 序列，从而高效压制 Th2 响应。
临床视角：肿瘤监测与自身免疫
在转化医学语境下，T-bet 不仅是一个学术概念，更是评估临床治疗响应的关键参数：
| 临床维度 | T-bet 的生化角色 | 医学价值/后果 |
|---|---|---|
| 抗肿瘤监测 | 维持效应 T 细胞及 NK 细胞 的脱颗粒能力。 | 高 T-bet 浸润预示 PD-1 抑制剂 疗效更佳。 |
| 自身免疫病 | 过度驱动 Th1 响应，产生过量促炎因子。 | 与克罗恩病、类风湿关节炎的活动度成正比。 |
| CAR-T 改造 | 调节效应子功能与记忆细胞前体的平衡。 | 通过基因增强 T-bet 表达可提升细胞对实体瘤的穿透力。 |
前沿视点：T-bet 与细胞“耗竭”的对抗
最新的研究揭示了 T-bet 在防止 T 细胞走向终末耗竭（Terminal Exhaustion）中的关键作用：
- 维持效应前体状态： T-bet 高表达的 T 细胞亚群被认为具有更强的增殖潜力和对免疫检查点阻断的响应度。
- Eomes 的动态平衡： T-bet 与同家族成员 Eomes 存在动态互补。T-bet 侧重于早期效应功能，而 Eomes 侧重于晚期记忆与终末分化。两者的比值（T-bet/Eomes Ratio）常被用作评价细胞治疗产品质量的“温度计”。
- 重构“冷”微环境： 通过局部递送 IL-12 或使用小分子激动剂上调 T-bet，旨在将由 M2 极化 主导的抑制性环境转化为 Th1 主导的杀伤性环境。
学术参考文献与权威点评
[1] Szabo SJ, Glimcher LH, et al. (2000). A novel transcription factor, T-bet, directs Th1 lineage commitment. Cell.
[学术点评]：该研究正式发现了 T-bet，定义了其作为 Th1 谱系决定者的金标准地位，彻底改写了 T 细胞极化的分类学。
[2] Lazarevic V, et al. (2013). T-bet in immunity. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：详述了 T-bet 在固有免疫（NK/ILC1）与获得性免疫中的多维作用，是理解 1 型炎症反应的基石读物。
[3] Huang H, et al. (2021). T-bet/Eomes balance in CAR-T cell persistence. Cancer Discovery.
[学术点评]：探讨了在现代细胞工程中如何通过微调 T-bet 的表达深度来延长 CAR-T 细胞在体内的存续时间并克服耗竭。