RAS-GTP
RAS-GTP 是小 G 蛋白 RAS（包括 KRAS、NRAS、HRAS）在细胞内的活化构象。RAS 在生物学上被形象地称为“分子开关”，通过在结合 GDP（失活态）和结合 GTP（活化态）两种状态之间循环来控制信号传导。在 RAS-GTP 状态下，RAS 表现出对下游效应因子（如 RAF 激酶、PI3K 等）极高的亲和力，从而开启 RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 等调控细胞增殖与存活的核心通路。在恶性肿瘤中，特定位点的突变（如 KRAS G12D）会破坏其内源性 GTP 水解活性，导致 RAS 锁定在持续活化的 GTP 结合态，成为驱动癌症演进的持久引擎。
生化调控：RAS 循环的动态平衡
RAS 的活性并非自发产生的，而是受到两类重要调节蛋白的精密控制：
- GEF (鸟苷酸置换因子)： 如 SOS1。当细胞受到生长因子刺激时，GEF 会结合 RAS-GDP，通过物理拉伸降低其对 GDP 的亲和力，促进 GDP 释放并允许细胞内高浓度的 GTP 结合，从而完成“开启”动作。
- GAP (GTP 酶激活蛋白)： 如 NF1 或 p120GAP。RAS 自身具备极其微弱的 GTP 水解能力，而 GAP 能将这一速度提升数千倍，催化 GTP 失去一个磷酸基团变为 GDP，完成“关闭”动作。
- 突变导致的失衡： 在 KRAS 突变细胞中，突变残基（如 G12, G13, Q61）阻碍了 GAP 蛋白的正常插入或破坏了催化水分子的排布，使 RAS 无法水解 GTP，信号便始终处于“活跃”状态。
分子效应：多通路级联的“发令枪”
一旦处于 RAS-GTP 状态，RAS 蛋白的构象会暴露出两个关键的结合域（Switch I 和 Switch II），从而募集下游效应蛋白：
| 通路名称 | RAS-GTP 结合蛋白 | 下游生物效应 |
|---|---|---|
| RAS/MAPK | RAF 家族 (BRAF/CRAF) | 驱动细胞周期进展，诱导细胞分裂。 |
| PI3K/AKT | PI3K 催化亚基 (p110) | 抑制凋亡，重塑糖代谢与营养摄取。 |
| RalGEF | RalGDS | 参与细胞骨架重组与膜转运，促进肿瘤转移。 |
现代靶向策略：针对活化态的拦截
- 共价陷阱 (Covalent Inhibitors)： 如 索托拉西布。虽然它主要结合在 RAS-GDP 态（即失活态），但通过不断捕捉处于微秒级循环中的 GDP 态，有效地将 RAS-GTP 的总库容“清零”。
- 活化态抑制剂 (ON-state inhibitors)： 新一代研究旨在开发能直接结合 RAS-GTP 且不干扰下游正常蛋白互作的小分子，目前已有部分 三复合物抑制剂 进入临床前研究。
- 上游拦截： 通过抑制 SHP2 或 SOS1，阻止 RAS 从 GDP 向 GTP 的转换，从而在源头上抑制 RAS-GTP 的积累。
关键关联概念
- KRAS G12C： 目前临床上研究最透彻、已有获批药物的 RAS-GTP 相关突变。
- SOS1： 催化 RAS-GDP 转变为 RAS-GTP 的核心“开启”蛋白。
- NF1： 重要的抑癌基因，其缺失会导致 RAS-GTP 无法正常水解，引起多发性神经纤维瘤。
- 磷酸化瀑布： RAS-GTP 活化后诱导的后续生化反应特征。
学术参考文献与权威点评
[1] Simanshu DK, et al. (2017). RAS Proteins and Their Regulators in Human Disease. Cell.
[学术点评]：该综述详尽解析了 RAS 分子开关的结构基础，是理解 GTP/GDP 循环及其变异的权威教材。
[2] Kessler D, et al. (2019). Drugging an undruggable pocket on KRAS. PNAS.
[学术点评]：揭示了如何利用 Switch II 口袋设计针对 KRAS-GTP 活性的药物逻辑。
[3] Moore AR, et al. (2020). RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：系统论述了现代精准医学如何通过各种生物物理手段干预 RAS-GTP 稳态。