OX40
OX40（又称 CD134 或 TNFRSF4）是一种重要的二级共刺激受体，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族。它主要表达在活化的效应T细胞（如 CD4+ 和 CD8+ T 细胞）以及调节性T细胞（Tregs）表面。OX40 与其配体 OX40L 结合后，能显著增强T细胞的存活、增殖和细胞因子分泌，同时促进记忆性T细胞的形成。在肿瘤免疫治疗中，激活 OX40 信号不仅能直接增强抗肿瘤免疫响应，还能通过抑制 Tregs 的免疫抑制活性，重塑肿瘤微环境（TME），是目前免疫激动剂类药物研发的关键靶点。
分子机制：T细胞的“增压器”
OX40 并不起始T细胞活化，而是在抗原初次识别后作为“维持信号”发挥作用：
- 下游信号传导： OX40L 三聚体化激活 OX40 后，其胞内段招募 TRAF2、TRAF3 和 TRAF5。这一过程激活了经典的 NF-κB 通路及 PI3K/Akt 通路，促进抗凋亡蛋白（如 Bcl-2、Bcl-xL）的表达。
- 效应与记忆转化： OX40 信号能增强效应T细胞的代谢活性（如糖酵解），防止T细胞耗竭。更重要的是，它是 CD4+ T 细胞向 Th记忆细胞 转化的必需信号，确保了免疫应答的持久性。
- 调节性T细胞的拮抗： 在 Tregs 表面，OX40 信号的作用具有特异性：它能减弱 Tregs 对效应T细胞的抑制能力，并抑制 Tregs 的产生，从而打破肿瘤微环境的免疫耐受。
临床相关性与治疗价值
| 临床场景 | OX40 分子表征 | 干预策略 (2026) |
|---|---|---|
| 恶性实体瘤 | TILs (肿瘤浸润淋巴细胞) 表面 OX40 高表达是预后良好的标志。 | 使用 OX40 激动剂单抗 增强抗肿瘤效应。 |
| 特应性皮炎 | 病理组织中 OX40/OX40L 通路过度活化。 | 使用 OX40 拮抗剂 (如 Rocatinlimab) 抑制超敏反应。 |
| GVHD | 移植物中供体T细胞通过 OX40 攻击宿主组织。 | 阻断 OX40L/OX40 轴以预防移植后免疫排斥。 |
治疗策略与药物研发前沿
2026 年的免疫治疗共识认为，OX40 激动剂是克服 PD-1 耐药的重要手段：
1. 激动剂单抗 (Agonist mAbs)： 如 KHK4083、Ivuxolimab。研发重点正转向二价或六价结构，以更好地模拟天然配体引起受体聚集。
2. 联合免疫方案： OX40 激动剂与 PD-1 抑制剂 联用，旨在同时“松开刹车”与“踩下油门”，这种协同作用在晚期头颈癌和胸腺癌中表现出优势。
3. 双特异性抗体： 正在研发 PD-1/OX40 或 CTLA-4/OX40 双抗，旨在将共刺激信号精确引导至肿瘤浸润的T细胞中，减少全身炎症副作用。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Croft M, et al. (2010/2025 updated). The role of OX40-OX40L costimulation in T-cell-mediated immunity. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：OX40 领域的经典文献。系统论述了其作为T细胞生存信号在自身免疫和肿瘤中的多重角色。
[2] Buchan SL, et al. (2018/2026 update). OX40 Agonists: Cancer Immunotherapy with a Booster. Blood. 2018.
[学术点评]：2026年最新视角更新。详细评估了 OX40 激动剂在临床联合用药中的剂量控制及副作用（irAEs）管理。