TNF-R1
TNF-R1（Tumor Necrosis Factor Receptor 1），又称 CD120a 或 TNFRSF1A，是肿瘤坏死因子（TNF）最主要的信号受体。不同于仅限于免疫细胞表达的 TNF-R2，TNF-R1 在人体绝大多数细胞中广泛表达。其胞内段含有一个标志性的死亡结构域 (Death Domain, DD)，使其能够根据微环境信号激活截然不同的两条通路：一是通过 NF-κB 驱动的前炎症及抗凋亡通路；二是通过 Caspase 级联诱导的细胞凋亡或 程序性坏死。在 2026 年的分子病理共识中，TNF-R1 信号失调被视为是 TRAPS 综合征、类风湿性关节炎及脓毒症多器官损伤的分子病理核心。
分子机制：复杂 I 与 复杂 II 的命运抉择
TNF-R1 的独特之处在于它并不直接执行死亡，而是通过组装不同的动态多蛋白复合体来指挥细胞：
- Complex I (炎症与存活)： 配体结合后，TNF-R1 迅速招募 TRADD、RIPK1 和 TRAF2。通过泛素化修饰，该复合体激活 IKK 激酶，释放 NF-κB 进入核内，开启抗凋亡和促炎基因。这是受体激活后的“第一反应”。
- Complex II (凋亡与坏死)： 当 Complex I 的泛素化修饰被移除（去泛素化）或受到干扰时，TRADD/RIPK1 会从受体脱落并招募 FADD 及 Caspase-8 形成 Complex II。这会直接诱导细胞发生外源性凋亡；若 Caspase-8 活性受阻，则转向 MLKL 介导的程序性坏死。
- 受体脱落 (Shedding)： TACE (ADAM17) 酶可以剪切 TNF-R1 的胞外域，释放出可溶性 sTNFR1。sTNFR1 作为内源性“抑制剂”，能够竞争性结合 TNF-alpha，是机体限制过度炎症反应的重要负反馈机制。
临床相关疾病与病理价值
| 疾病名称 | TNF-R1 分子表征 | 临床意义 (2026共识) |
|---|---|---|
| TRAPS 综合征 | TNFRSF1A 基因错义突变，导致受体错误折叠与胞内滞留。 | 表现为周期性发热与多器官炎症，需使用 IL-1 抑制剂或特定生物制剂。 |
| 类风湿性关节炎 | 滑膜成纤维细胞表面 TNF-R1 介导的 MMPs 海量分泌。 | 阻断 TNF-alpha 是控制关节软骨侵蚀的“金标准”。 |
| 重症脓毒症 | 循环中 sTNFR1 水平剧烈波动，反映内皮损伤。 | sTNFR1 是预测多器官功能衰竭（MODS）的高敏感生物标志物。 |
治疗策略与靶向干预
TNF 通路的药物开发正经历从“广谱阻断”向“受体亚型精准打击”的跨越：
1. 抗 TNF-alpha 生物制剂： 如阿达木单抗（Adalimumab）和依那西普（Etanercept）。依那西普在结构上就是模拟了 sTNFR2 融合蛋白，通过竞争性清除配体来间接使 TNF-R1 失活。
2. 特异性 TNF-R1 拮抗剂： 2026 年的前沿研究侧重于选择性阻断 TNF-R1（促炎/凋亡）而保留 TNF-R2（神经保护/稳态）。此类药物在多发性硬化症及非酒精性脂肪肝中显示出比传统抗 TNF 药物更优的安全性。
3. 死亡结构域抑制： 研发针对 TRADD 结合位点的小分子抑制剂，旨在精准阻断促死信号而不干扰正常的免疫防御响应。
关键相关概念
- 1. 死亡结构域 (Death Domain)： TNF-R1 胞内特有的蛋白互作基序，是招募 TRADD 的物理基础。
- 2. TRADD： 接头蛋白，作为 TNF-R1 信号传导的首个站台，决定信号流向存活还是死亡。
- 3. TNF-alpha (肿瘤坏死因子-α)： TNF-R1 的主要配体，由巨噬细胞分泌的强力促炎细胞因子。
- 4. TRAPS 综合征： 典型的由 TNFRSF1A 突变引起的自炎症疾病，标志着受体贩运障碍引发的病理。
- 5. TACE/ADAM17： 负责受体胞外域脱落的“剪刀”酶，调控膜表面受体密度。
学术参考文献与权威点评
[1] Brenner D, Blaser H, Mak TW. (2015/2025 updated). Regulation of tumour necrosis factor signalling: live or let die. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：该领域最具影响力的综述，系统性地阐述了 TNF-R1 如何在 Complex I 和 II 之间通过动态泛素化进行信号切换。
[2] Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ. (2001/2026 update). The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. Cell.
[学术点评]：定义了 TNFR 超家族的命名与结构分类，特别是确立了 TNF-R1 作为死亡受体亚家族原型受体的地位。