PI3K 抑制剂
PI3K 抑制剂（Phosphoinositide 3-kinase Inhibitors）是一类通过阻断 PI3K/AKT/mTOR 信号通路 来抑制肿瘤细胞增殖与存活的靶向药物。PI3K 激酶家族分为不同的亚型（α、β、γ、δ），其抑制剂的研发经历了从“泛抑制”到“亚型特异性”的演变。临床上，该类药物主要分为两大阵营：针对 PI3Kα 突变型实体瘤（如乳腺癌）的药物（以 阿培利司 (Alpelisib) 为代表），以及针对血液系统恶性肿瘤中高表达的 PI3Kδ 的药物（如 艾代拉里斯 (Idelalisib)）。由于 PI3K 通路与机体代谢及免疫调节密切相关，该类药物具有独特的毒性谱，如高血糖和免疫介导的炎症。
分子生化：信号截断与亚型特异性
PI3K 通路是细胞生长的“主开关”，其过度激活常见于多种癌症。PI3K 抑制剂通过竞争性结合 ATP 结合位点，阻止 PI3K 将 PIP2 磷酸化为第二信使 PIP3，从而切断下游 AKT 和 mTOR 的活化信号。
- 亚型分布决定疗效：
• p110α (PIK3CA)： 广泛表达，负责胰岛素信号传导，常在乳腺癌等实体瘤中突变。
• p110δ (PIK3CD)： 仅在白细胞中表达，是 B 细胞受体 (BCR) 信号的关键，因此主要用于治疗血液恶性肿瘤。 - “靶向”与“脱靶”效应： 第一代泛 PI3K 抑制剂因同时抑制所有亚型，导致严重的毒性。新一代药物（如阿培利司）实现了亚型特异性，旨在最大化疗效并管理特定毒性（如高血糖）。
临床景观：实体瘤与血液瘤的分野
| 代表药物 | 靶点亚型 | 临床定位与挑战 |
|---|---|---|
| 阿培利司 (Alpelisib) | PI3Kα 特异性 | 乳腺癌基石： 联合氟维司群治疗 PIK3CA 突变的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌。需密切管理高血糖。 |
| 艾代拉里斯 (Idelalisib) | PI3Kδ 特异性 | 血液瘤： 治疗复发性 CLL。因免疫相关毒性（肝毒性、肠炎），已有黑框警告，在滤泡淋巴瘤中适应症已撤回。 |
| 库潘尼西 (Copanlisib) | 泛 PI3K (静脉给药) | 间歇给药： 用于复发性滤泡淋巴瘤。静脉间歇给药减少了部分肠道毒性，但有一过性高血压风险。 |
| 度维利塞 (Duvelisib) | PI3Kδ / PI3Kγ | 双重抑制： 旨在同时阻断恶性 B 细胞和肿瘤微环境中的支持细胞，但感染与免疫炎症风险较高。 |
安全性视窗：代谢与免疫的双重挑战
PI3K 抑制剂的副作用与其靶向的亚型高度相关，呈现出明显的“靶向效应”特征：
- 高血糖 (Hyperglycemia)： 主要是 PI3Kα 抑制剂（如阿培利司）的特征性副作用。PI3Kα 是胰岛素受体下游的关键传导者，阻断它会导致严重的胰岛素抵抗。临床需预防性使用二甲双胍或进行低糖饮食管理。
- 免疫介导毒性 (irAEs)： 主要是 PI3Kδ/γ 抑制剂（如艾代拉里斯）的问题。由于这些亚型调节调节性 T 细胞 (Treg) 功能，抑制它们可能导致免疫系统“刹车失灵”，引发迟发性的严重结肠炎、肝炎和肺炎。
- 机会性感染： 改变免疫微环境增加了感染风险，特别是使用血液瘤 PI3K 抑制剂时，通常建议进行 PJP（耶氏肺孢子菌）和 CMV（巨细胞病毒）的预防性监测。
学术参考文献与权威点评
[1] André F, et al. (2019). Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer (SOLAR-1). New England Journal of Medicine.
[学术点评]：里程碑式研究，确立了阿培利司作为首个获批用于实体瘤的 PI3Kα 特异性抑制剂的地位。
[2] Dreyling M, et al. (2017). Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibition by Copanlisib in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：展示了静脉给药的泛 PI3K 抑制剂在淋巴瘤中的疗效，其间歇给药方案提供了一种平衡毒性的新思路。
[3] Coutré SE, et al. (2015). Management of adverse events associated with idelalisib treatment. Leukemia & Lymphoma.
[学术点评]：详细阐述了血液科 PI3K 抑制剂特有的免疫介导毒性（如结肠炎）的识别与皮质类固醇处理策略。