PTEN
PTEN（Phosphatase and Tensin Homolog），全称为 第 10 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物，是人类癌症中继 TP53 之后突变频率第二高的 抑癌基因。作为一种双重特异性磷酸酶，PTEN 最核心的生化功能是去磷酸化脂质第二信使 PIP3，将其转化回 PIP2，从而直接拮抗 PI3K/AKT/mTOR信号通路 的活性。PTEN 的功能缺失（无论是通过突变、缺失还是表观遗传沉默）会导致 AKT 通路持续活化，进而驱动细胞无限增殖并抑制凋亡。除了作为“肿瘤抑制因子”，PTEN 的胚系突变还会导致 Cowden综合征 等遗传性错构瘤疾病。
分子机制：PI3K 通路的绝对拮抗者
PTEN 是细胞内控制 PI3K 信号强度的核心“刹车片”。如果说 PI3K 是油门，负责将 PIP2 磷酸化为促生长的第二信使 PIP3，那么 PTEN 的作用就是去除 PIP3 上的 3'-磷酸基团，将其逆转回 PIP2。
- 脂质磷酸酶活性： 这是其抑癌功能的主要来源。PTEN 的缺失导致细胞膜上 PIP3 积聚，进而招募并持续激活 AKT (PKB)，导致下游 mTOR 通路过度活跃，促进蛋白质合成和细胞存活。
- 非经典功能： PTEN 还能进入细胞核，直接维护基因组稳定性，参与 DNA 双链断裂的修复（如通过调节 RAD51）。这一功能与其脂质酶活性相对独立。
临床景观：广泛的丢失与失活
PTEN 在肿瘤中的失活机制极其多样，包括点突变、大片段缺失（LOH）、启动子甲基化等。其丢失通常预示着肿瘤具有更高的侵袭性和不良预后。
| 癌种/疾病 | 变异频率/形式 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 子宫内膜癌 | ~50-80% | 发病早期的关键驱动事件。I型子宫内膜癌中最常见的基因突变，通常与预后较好相关（因多为早期），但在晚期则提示侵袭性。 |
| 胶质母细胞瘤 (GBM) | ~40% (突变/缺失) | 常表现为第 10 号染色体杂合性丢失 (LOH)。PTEN 丢失与患者生存期显著缩短相关，且对 EGFR 抑制剂产生原发性耐药。 |
| 前列腺癌 | ~10-50% (随分期增加) | PTEN 丢失与高 Gleason 评分、去势抵抗（CRPC）及转移密切相关。是 AKT 抑制剂（如 Capivasertib）应用的重要标志物。 |
治疗策略：合成致死与通路阻断
由于 PTEN 是抑癌基因，直接“修复”缺失的蛋白非常困难。目前的治疗策略主要侧重于阻断其下游过度活化的通路，或利用其缺失带来的特定脆弱性（合成致死）：
- PI3K/AKT 抑制剂： PTEN 缺失是 AKT抑制剂 和 PI3K 抑制剂（如 Alpelisib）的潜在敏感标志物。Capivasertib 已获批用于 PTEN 缺失的去势抵抗性前列腺癌。
- mTOR 抑制剂： 如依维莫司。由于 PTEN 缺失导致 mTORC1 活化，这类药物在理论上有效，但临床单药效果常受限于反馈回路的激活。
- PARP 抑制剂（合成致死）： 由于 PTEN 参与同源重组修复，PTEN 缺失的肿瘤细胞可能呈现类似 BRCA 突变的“HRD”表型，从而对 PARP抑制剂 敏感。这一策略正在胶质瘤和子宫内膜癌中进行临床试验。
关键关联概念
- PIK3CA： PTEN 的主要拮抗靶标，其突变与 PTEN 缺失具有相似的致癌驱动效应。
- AKT抑制剂： 针对 PTEN 缺失引起的 AKT 高活化的靶向药物（如 Ipatasertib, Capivasertib）。
- 库登综合征 (Cowden Syndrome)： 由于 PTEN 生殖系失活导致的常染色体显性遗传病，患者具有多发性错构瘤及高致癌风险。
- 精准分型 (Precision Subtyping)： 基于 PTEN 状态对激素敏感性肿瘤实施的深度分子分类。
学术参考文献与权威点评
[1] Li J, et al. (1997). PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer. Science.
[学术点评]：里程碑式的发现，首次克隆并鉴定了 PTEN 基因，确立了其作为第 10 号染色体上的重要抑癌基因。
[2] Maehama T, Dixon JE. (1998). The tumor suppressor, PTEN/MMAC1, dephosphorylates the lipid second messenger, phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate. Journal of Biological Chemistry.
[学术点评]：阐明了 PTEN 的核心生化机制——脂质磷酸酶活性，解释了其如何拮抗 PI3K/AKT 通路。
[3] Liaw D, et al. (1997). Germline mutations of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome. Nature Genetics.
[学术点评]：建立了 PTEN 胚系突变与 Cowden 综合征的临床遗传学联系。
[4] Fizazi K, et al. (2023). Capivasertib in De Novo Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer (CAPItello-281). Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：验证了针对 PTEN 缺失的前列腺癌患者，AKT 抑制剂 Capivasertib 能够带来显著的临床获益。
[5] Mendes-Pereira AM, et al. (2009). Synthetic lethal targeting of PTEN mutant cells with PARP inhibitors. EMBO Molecular Medicine.
[学术点评]：首次提出 PTEN 缺失导致同源重组修复缺陷，从而为使用 PARP 抑制剂进行合成致死治疗提供了理论依据。
[6] Song MS, Salmena L, Pandolfi PP. (2012). The functions and regulation of the PTEN tumour suppressor. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[学术点评]：全面综述，涵盖了 PTEN 的核内功能、翻译后修饰以及复杂的调控网络。