MAPK 通路
MAPK 通路（Mitogen-Activated Protein Kinase Pathway）是真核细胞内最保守且核心的信号转导系统之一。它将胞外的生长因子、细胞因子及环境应激信号通过一系列蛋白激酶的级联磷酸化，精确传递至细胞核内，从而调控基因转录、细胞周期、分化及凋亡。MAPK 通路包含三级激酶级联结构：MAPKKK → MAPKK → MAPK。在 临床肿瘤学 中，该通路的异常激活（如 RAS 或 BRAF 突变）是超过 30% 人类癌症的驱动因素，使其成为 靶向治疗 研发中竞争最为激烈的领域。
分支图谱：ERK、JNK、p38 的功能分工
MAPK 通路并非单一路径，而是由四个主要分支组成的庞大网络，每个分支响应不同的物理化学刺激：
| 亚型分支 | 典型激酶级联 | 生理功能/刺激 |
|---|---|---|
| ERK1/2 通路 | RAF → MEK1/2 → ERK1/2 | 响应生长因子；主导细胞增殖、存活。 |
| JNK 通路 | MEKK1 → MKK4/7 → JNK | 响应环境应激、细胞因子；调节凋亡。 |
| p38 通路 | TAO → MKK3/6 → p38 | 响应紫外线、炎症信号；介导应激反应。 |
生化逻辑：从质膜受体到胞内核扩增
以 ERK 级联为例，信号的流动呈现显著的阶梯式放大效应：
- 启动： 生长因子结合 RTK 受体，诱导受体二聚化并磷酸化。募集适配蛋白 SOS，将 RAS 从 GDP 态转化为 GTP 态。
- 级联磷酸化： 活化的 RAS-GTP 招募 RAF 到质膜。RAF 磷酸化 MEK 上的两个丝氨酸残基。随后，MEK 通过其独特的双专一性磷酸化 ERK。
- 核转位与反馈： 活化的 ERK 二聚化并进入细胞核，磷酸化 ELK1、c-Fos 等转录因子。同时，ERK 会通过负反馈磷酸化上游的 SOS 和 RAF，以防止信号过载。
转化医学：靶向药物与耐药的博弈
MAPK 通路的过度活化不仅驱动肿瘤生长，还显著影响 T 细胞 的抗肿瘤活性及 CAR-T 的效力：
- RAF/MEK 联合阻断： 针对 BRAF V600E 突变（黑色素瘤常见），单用 RAF 抑制剂（如维罗非尼）易产生耐药。联合使用 MEK 抑制剂（如曲美替尼）可显著延迟耐药发生并减轻副作用。
- 耐药机制： 肿瘤常通过上游突变（如 NRAS）或旁路激活（如上调 RTK 或激活 PI3K 通路）来绕过阻断点。
- 免疫调节作用： 研究表明，适度的 MAPK 信号是 T 细胞 激活必需的。在细胞治疗中，过度的 MAPK 活化会诱导 T 细胞竭耗，因此开发“脉冲式”给药策略以维持 T 细胞的干性已成为研究热点。
学术参考文献与权威点评
[1] Dhillon AS, et al. (2007). MAP kinase signalling pathways in cancer. Oncogene.
[学术点评]：该综述系统总结了 MAPK 三级级联在不同癌症场景下的失控逻辑，是通路研究的奠基性文献。
[2] Samatar AA, Poulikakos PI. (2014). Targeting RAS-RAF-MAPK pathway in cancer. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：详述了针对该通路的药物开发历程，特别是联合用药策略如何应对反馈回路导致的耐药。
[3] Wherry EJ, et al. (2015). Molecular insights into T cell exhaustion and MAPK signaling. Immunity.
[学术点评]：解析了 MAPK 信号如何重塑 T 细胞的表观遗传景观，为细胞疗法的优化提供了生化依据。