M1/M2 极化
M1/M2 极化（Macrophage Polarization）描述了巨噬细胞在微环境信号诱导下，改变其表型和功能以适应生理或病理需求的动态过程。作为先天免疫系统中可塑性最强的细胞，巨噬细胞通常被简化为两类极端状态：具有促炎和抗肿瘤特性的 M1 型（经典激活）和具有抑炎及促肿瘤特性的 M2 型（替代激活）。在 肿瘤免疫学 中，M1/M2 的比例平衡直接决定了免疫应答的极性，而通过小分子抑制剂或激动剂重构极化方向已成为当前肿瘤精准治疗的前沿靶点。
信号网络：驱动极化的转录开关
极化的本质是由于胞外信号触发了差异化的转录程序。这一过程涉及复杂的 JAK-STAT 通路 串扰：
- M1 路径 (促炎杀伤)： 主要通过 STAT1、NF-kappaB 和 IRF5 调控。诱导高表达 iNOS，将精氨酸转化为一氧化氮（NO），产生强烈的氧化杀伤力。
- M2 路径 (抑炎修复)： 主要通过 STAT6（IL-4/13 驱动）和 STAT3（IL-10 驱动）调控。诱导 Arg-1 高表达，将精氨酸转化为鸟氨酸，支持胶原合成与组织修复。
- 代谢门控： PI3K-gamma 被认为是调节极化的“代谢旋钮”。其活化可促进 AKT/mTOR 信号，进而锁定 M2 抑制性表型。
代谢指纹：糖酵解与脂肪酸氧化的抉择
现代免疫代谢学（Immunometabolism）研究表明，极化不仅是功能改变，更是基础代谢底物的重排：
| 特征 | M1 型 (经典激活) | M2 型 (替代激活) |
|---|---|---|
| 三羧酸循环 (TCA) | 断裂：积聚琥珀酸和柠檬酸。 | 完整：支持高效能量供给。 |
| 主要能量模式 | 有氧糖酵解 (Warburg 效应) | 氧化磷酸化 (OXPHOS) / FAO |
| 核心生物标志物 | CD80, CD86, iNOS, CXCL10 | CD206, CD163, Arg-1, IL-10 |
演进视角：从二元对立到“连续光谱”
随着 单细胞测序 技术的普及，学术界意识到 M1/M2 只是两个极端的参考点。在真实的 肿瘤微环境 (TME) 中：
- 混合表型： 巨噬细胞可以同时表达 M1 和 M2 标志物，表现出高度的异质性。
- 亚群精细化： M2 型可进一步细分为 M2a（过敏）、M2b（调节）、M2c（抑制）和 M2d（血管生成），分别对应不同的病理生理环节。
- 空间动力学： 肿瘤核心区域的巨噬细胞往往表现出更强的 M2 特征，而边缘区域可能保留一定的 M1 活性。
治疗前沿：极化逆转作为免疫突围口
将促癌的 TAM 重新极化为抗癌的 M1 型，已成为提升 PD-1 抑制剂 疗效的关键：
- CD40 激动剂： 通过模拟“辅助信号”，强行激活巨噬细胞的抗原提呈和细胞毒杀伤功能。
- CSF-1R 抑制剂： 通过剥夺生存信号选择性清除 M2 亚型，或抑制其向肿瘤区域的招募。
- PI3K-gamma 阻断： Eganelisib 等药物通过调节代谢通路，诱导髓系细胞由“抑制”转向“激活”。
- 纳米药物载体： 精准递送 TLR 激动剂至巨噬细胞内部，实现微环境原位的极化翻转。
学术参考文献与权威点评
[1] Mantovani A, et al. (2002). The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization. Trends in Immunology.
[学术点评]：该研究奠定了 M1/M2 极化的经典二元理论框架，是理解髓系细胞功能的必读文献。
[2] Ginhoux F, et al. (2016). Macrophage ontogeny and homeostasis. Immunity.
[学术点评]：通过谱系追踪解析了极化状态与细胞起源（单核细胞 vs 组织驻留）之间的深刻联系。
[3] Cassetta L, Pollard JW. (2018). Targeting macrophages: therapeutic approaches in cancer. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：全面总结了临床上干预极化状态的药物策略，确立了 TAM 作为“关键治疗靶点”的行业共识。