CDK4/6
CDK4/6（Cyclin-Dependent Kinase 4 and 6，细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6）是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，是调控细胞周期从 G1 期进入 S 期的核心“引擎”。它们必须与 Cyclin D（D1, D2, D3）结合形成复合物才能被激活。
CDK4/6 的唯一核心底物是抑癌蛋白 Rb。通过磷酸化 Rb，CDK4/6 解除了 Rb 对转录因子 E2F 的抑制，从而启动 DNA 复制。在 HR+/HER2- 晚期乳腺癌中，CDK4/6 通路常异常活跃，针对该靶点的抑制剂（如帕博西利）已改变了乳腺癌的治疗格局，被称为“内分泌治疗的最佳搭档”。
CDK4/6 位于细胞周期调控的最上游，是细胞整合外界生长信号（如雌激素、EGFR 信号）并决定是否进行分裂的关口（Restriction Point）：
- 激活： 当有丝分裂原刺激细胞时，Cyclin D 水平升高，结合 CDK4/6 形成活性复合物。
- 执行： 该复合物对 Rb 蛋白进行“单磷酸化”或“低磷酸化”。这一步虽然不能完全释放 E2F，但引发了正反馈循环，激活下游的 Cyclin E-CDK2，后者完成对 Rb 的“超磷酸化”，彻底释放刹车。
目前已有三款 CDK4/6 抑制剂获 FDA 批准，它们通过竞争性结合 ATP 结合口袋来抑制激酶活性，使肿瘤细胞停滞在 G1 期（细胞衰老）。
| 药物名称 | 特点与区别 |
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| 帕博西利 (Palbociclib) |
• 辉瑞 (Ibrance)：全球首个上市。半衰期较长，主要副作用是骨髓抑制（中性粒细胞减少），需停药间歇。
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| 瑞波西利 (Ribociclib) |
• 诺华 (Kisqali)：也是主要针对 CDK4。临床数据最硬，是目前唯一证实能显著延长总生存期（OS）的同类药物，需监测心脏 QTc 间期。
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| 阿贝西利 (Abemaciclib) |
• 礼来 (Verzenio)：对 CDK4 的选择性更强，且能透过血脑屏障。主要副作用是腹泻，但骨髓毒性较小，可连续给药。
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近年来研究发现，CDK4/6 抑制剂不仅能直接抑制肿瘤生长，还能重塑肿瘤微环境（TME），这为它们与免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抗体）的联用提供了理论基础：
- 增强抗原呈递： CDK4/6 抑制能降低 DNMT1（DNA甲基转移酶）的稳定性，从而去甲基化并激活内源性逆转录病毒（ERV）基因，模拟病毒感染状态，大幅提升肿瘤细胞的抗原呈递和干扰素反应。
- 抑制 Tregs： 调节性 T 细胞（Tregs）对 CDK4/6 抑制剂非常敏感，药物可选择性减少 TME 中的 Treg 数量，从而解除免疫抑制。
关键文献
[1] Finn R S, et al. (2016). Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. NEJM.
[PALOMA-2研究]：奠基之作。证实了 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗可使无进展生存期（PFS）翻倍。
[2] Goel S, et al. (2017). CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity. Nature.
[机制突破]：揭示了 CDK4/6 抑制剂通过增强 T 细胞活性和抗原呈递来发挥抗肿瘤免疫效应的深层机制。