Jakinibs
Jakinibs（Janus Kinase Inhibitors，JAK 抑制剂）是一类靶向 Janus 激酶家族（包括 JAK1, JAK2, JAK3 和 TYK2）的小分子药物。通过竞争性结合 JAK 激酶的 ATP 结合位点，Jakinibs 能够阻断 JAK-STAT 通路 的信号传导，从而抑制多种促炎细胞因子的生物学效应。从第一代泛 JAK 抑制剂到新一代高选择性抑制剂，Jakinibs 已广泛应用于类风湿关节炎、骨髓纤维化、特应性皮炎及 细胞免疫治疗 伴随的严重 CRS 管理。
作用机制：切断细胞因子的“通信干线”
Jakinibs 的生化核心在于对细胞内信号传递的“降温”作用，其逻辑如下：
- ATP 竞争性阻断： Jakinibs 进入 JAK 激酶的催化结构域（JH1），竞争性占据 ATP 结合口袋。这使得 JAK 激酶无法获取能量进行自磷酸化或磷酸化受体。
- 阻止 STAT 磷酸化： 由于受体尾部无法被激活，胞质中的 STAT 蛋白（如 STAT3, STAT6）无法募集至受体复合物上，从而中断了向核内传递信号的链条。
- 多路径抑制： 相比单抗只针对单一配体（如抗 IL-6 单抗），Jakinibs 可以同时阻断由多个细胞因子触发的信号流，这在处理复杂的 炎症瀑布 时具有速度优势。
临床分类与代表性药物
随着药物研发的进步，Jakinibs 正在从“广谱阻断”向“精准靶向”演进：
| 药物名称 | 选择性靶点 | 核心临床适应症 |
|---|---|---|
| 鲁索替尼 (Ruxolitinib) | JAK1 / JAK2 | 骨髓纤维化, GVHD, 重症 CRS 缓解。 |
| 托法替尼 (Tofacitinib) | JAK1 / JAK3 / (JAK2) | 类风湿关节炎, 溃疡性结肠炎。 |
| 乌帕替尼 (Upadacitinib) | 高选择性 JAK1 | 特应性皮炎, 强直性脊柱炎。 |
| 德卡伐替尼 (Deucravacitinib) | 变构抑制 TYK2 | 银屑病 (极高特异性，安全性更优)。 |
临床视角：管理炎症毒性与安全性
在肿瘤免疫及重症医学中，Jakinibs 提供了一种不同于单抗的灵活方案：
- CRS 管理： 相比 **托珠单抗** 仅针对 IL-6，鲁索替尼等 Jakinibs 能同时抑制由 **IFN-gamma** 和 IL-6 激发的信号路径，在处理对单抗治疗响应不佳的重症炎症中表现出色。
- 造血调控 风险： 非选择性 Jakinibs（尤其是抑制 JAK2 时）可能导致贫血、中性粒细胞减少。这在 CAR-T 治疗后的造血重建期需要特别严密监测。
- 安全性分层： 临床需关注长期给药后的带状疱疹病毒激活及血栓风险。新一代选择性 JAK1/TYK2 抑制剂旨在通过减少对 JAK2（红细胞生成）和 JAK3（淋巴发育）的影响来降低相关风险。
学术参考文献与权威点评
[1] O'Shea JJ, et al. (2013). JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. NEJM.
[学术点评]：该综述系统论述了 JAK 家族的功能演进，为 Jakinibs 从实验室走向临床提供了全方位理论支撑。
[2] Schwartz DM, et al. (2017). JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：详述了小分子抑制剂相对于单克隆抗体的药理学优势，定义了精准抗炎药物设计的现代逻辑。
[3] Verstovsek S, et al. (2012). A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. NEJM.
[学术点评]：首个证实 JAK 抑制剂能显著改善骨髓纤维化患者预后的三期临床研究，开启了 Jakinibs 治疗的新纪元。