JAK 激酶
JAK 激酶（Janus Kinases）是一类胞内非受体型酪氨酸激酶家族，因具有两个对称的激酶结构域而得名于罗马“双面神”Janus。JAK 家族包含四个成员：JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2。它们是介导细胞因子受体信号转导的核心枢纽，通过启动 JAK-STAT 通路，将胞外的生化信号（如干扰素、白介素、促红细胞生成素）转化为核内的基因转录指令。在血液肿瘤学中，JAK 的获得性突变是驱动 骨髓增殖性肿瘤 的核心因素；而在细胞治疗前沿，针对 JAK 的精准调控是截断 细胞因子风暴 (CRS) 与逆转免疫抑制的关键。
结构解析：JH1 与 JH2 的分子博弈
JAK 激酶的独特性在于其 C-端的串联激酶结构域（Janus Homology domains），这种架构实现了细胞信号的“二进制”精准控制：
- JH1 结构域 (真激酶)： 位于最末端，具有完整的催化活性。负责对受体胞内段及下游 STAT 蛋白 进行酪氨酸磷酸化。
- JH2 结构域 (假激酶)： 紧邻 JH1，虽具备激酶折叠结构但催化活性极低。它的核心职能是作为 JH1 的“制动器”。在静息状态下，JH2 物理性压制 JH1，防止非特异性信号自发激活。
- FERM 与 SH2-like 结构域： 位于 N-端，负责将 JAK 激酶精准锚定在特定的细胞因子受体（如 gp130 或 共用 gamma 链）上。
传导机制：从受体偶联到反式磷酸化
JAK 激酶的活化遵循严谨的生化接力模型：
| 传导阶段 | 关键分子事件 | 生物学效应 |
|---|---|---|
| 受体聚拢 | 配体结合诱导受体二聚化或多聚化。 | 使并排锚定的 JAK 分子相互靠近。 |
| 反式磷酸化 | 邻近的 JAK 相互磷酸化对方的活化环。 | 解除 JH2 抑制，激活 JH1 催化活性。 |
| 靶点招募 | JAK 磷酸化受体胞内段形成“对接位点”。 | 招募含 SH2 结构域 的 STAT 蛋白。 |
临床视角：JAK2 V617F 与 MPN 景观
在转化医学研究中，JAK 激酶的突变是血液系统失调的“震中”：
- 获得性功能突变： JAK2 V617F 突变发生在 JH2 调节域。该突变破坏了 JH2 对 JH1 的物理制动，导致激酶在没有细胞因子的情况下依然持续活化，引发真红及骨纤。
- 免疫缺陷： JAK3 基因缺失会导致严重的联合免疫缺陷病（SCID），因为 JAK3 专一性介导淋巴细胞发育所需的信号。
- CRS 与炎症爆发： 在 **CAR-T** 治疗过程中，巨噬细胞释放的大量 IL-6 通过 JAK1/2 持续放大信号，引发致命的细胞因子释放综合征。
治疗前沿：从广谱阻断到亚型特异性
针对 JAK 激酶的药物开发（Jakinibs）正经历从 1.0 到 3.0 的跨越：
- 第一代抑制剂： 如 鲁索替尼（Jakafi），作为 JAK1/2 双抑制剂，是目前 MF 的标准方案，也广泛用于 GvHD 的救治。
- 第二代选择性抑制剂： 如 阿布昔替尼（JAK1 选择性）或 利特昔替尼（JAK3 选择性），旨在通过提高靶点纯度减少血液学毒性（如减少对 JAK2 造血轴的干扰）。
- PROTAC 与别构抑制： 针对 JH2 域的别构抑制剂（如 Deucravacitinib）正在改写自身免疫病的治疗逻辑，通过锁定自抑制构象而非竞争 ATP 位点，实现了前所未有的特异性。
学术参考文献与权威点评
[1] Darnell JE, et al. (1994). Jak-STAT pathways and transcriptional activation. Science.
[学术点评]：该研究正式建立了 JAK-STAT 这一直接“膜-核”通讯体系，是现代分子免疫学的基石性发现。
[2] Vainchenker W, et al. (2005). A unique clonal JAK2 mutation in myeloproliferative disorders. Lancet/Nature.
[学术点评]：解析了 JAK2 V617F 突变与 MPN 的直接因果关系，彻底改变了血液肿瘤的分子分类与临床诊断。
[3] O'Shea JJ, et al. (2013). Janus kinases in immune cell signaling and drug development. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：系统论证了 JAK 家族作为药物靶点的合理性，并预测了从广谱到高选择性抑制剂的发展趋势。