IGF-1R
IGF-1R（Insulin-like Growth Factor 1 Receptor）是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体，由 IGF1R 基因编码。作为胰岛素受体家族的重要成员，它主要通过结合配体 IGF-1 和 IGF-2 激活。IGF-1R 在维持细胞增殖、抑制凋亡以及促进 上皮-间质转化 (EMT) 中发挥核心作用。在肿瘤学中，IGF-1R 的异常过表达或激活是多种实体瘤（如尤文氏肉瘤、乳腺癌、肺癌）恶性进展的关键驱动力。更重要的是，IGF-1R 常作为 旁路激活 通路，介导肿瘤对 EGFR-TKI 或 内分泌治疗 产生获得性耐药，因此被视为极具价值的联合治疗靶点。
分子构造与生化级联
IGF-1R 是由两个细胞外 alpha 亚基和两个跨膜 beta 亚基通过二硫键连接而成的异四聚体。其激活机制高度精密，涉及广泛的下游胞内串扰：
- 配体诱导的自磷酸化： IGF-1 结合 alpha 亚基后，诱导 beta 亚基胞内激酶域发生构象改变并磷酸化。
- IRS 停靠站： 激活的受体募集胰岛素受体底物（如 IRS-1），随后通过 PI3K/AKT 通路介导细胞存活，通过 RAS/MAPK 通路驱动有丝分裂。
- 杂交受体形成： IGF-1R 能与 胰岛素受体 (IR) 形成杂交受体（Hybrid Receptors），这种结构对 IGF-1 的亲和力极高，是某些肿瘤逃避常规激素调节的途径。
耐药机制：作为旁路激活的幕后推手
IGF-1R 在肿瘤演化中的重要性不仅在于驱动生长，更在于其作为“代偿引擎”介导的获得性耐药。
| 耐药场景 | 分子逻辑 | 临床后果 |
|---|---|---|
| EGFR-TKI 耐药 | IGF-1R 通过与 EGFR 物理结合或代偿性上调，重新激活 AKT 信号。 | 即使 EGFR 通路被完全封锁，肿瘤仍能通过 IGF-1R 维持生存。 |
| 内分泌治疗 耐药 | 在 HR+ 乳腺癌中，IGF-1R 信号增强可使肿瘤不再依赖雌激素。 | 导致他莫昔芬或 AI 类药物失效，促发肿瘤侵袭。 |
| HER2 靶向抗性 | IGF-1R 与 HER2 形成异源二聚体，干扰曲妥珠单抗的结合。 | HER2 阳性肿瘤产生原发性或继发性治疗抵抗。 |
临床景观：挑战与跨学科应用
尽管 IGF-1R 单药在实体瘤中的开发经历过波折（如 Figitumumab 曾因毒性及患者筛选不力受阻），但在特定领域已获得显著成功：
- 眼科突破： Teprotumumab 作为一种 IGF-1R 拮抗性抗体，已获批用于治疗 甲状腺相关性眼病，证明了其在非肿瘤领域的巨大潜力。
- 实体瘤联合策略： 目前的趋势是探索 IGF-1R 抑制剂与 MEK抑制剂 或 CDK4/6抑制剂 的联合，旨在从多维度封锁耐药亚克隆的逃逸。
- 代谢风险： 由于 IGF-1R 与胰岛素受体的高度同源性，抑制 IGF-1R 往往会干扰全身葡萄糖稳态，导致 高血糖，临床应用时需严密监测。
关键关联概念
- IGF-1： 驱动 IGF-1R 活化的最主要外周生长因子。
- 旁路激活： IGF-1R 在肺癌和乳腺癌中介导耐药的主要生物学模态。
- 尤文氏肉瘤： 该受体高度敏感且具有高度驱动属性的典型瘤种。
- PI3K/AKT： 该受体下游最核心的促生存信号瀑布。
学术参考文献与权威点评
[1] Pollak M. (2012). The insulin and insulin-like growth factor receptor family in neoplasia. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：该综述界定了 IGF 通路在代谢与肿瘤演化间的交织关系，是理解该受体病理意义的基石。
[2] Guha N, et al. (2014). The insulin-like growth factor system and cancer. Therapeutic Advances in Medical Oncology.
[学术点评]：详尽讨论了 IGF-1R 在介导多种靶向药物耐药中的机制。
[3] Smith TJ, et al. (2017). Teprotumumab for Thyroid-Associated Ophthalmopathy. NEJM.
[学术点评]：临床突破。证明了 IGF-1R 作为靶点在自免疫相关眼病中具备极高的临床应用价值。