HDAC抑制剂
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HDAC抑制剂（Histone Deacetylase Inhibitors, HDACis）是一类通过干扰组蛋白脱乙酰酶（HDACs）活性来调节表观遗传状态的靶向药物。该类药物能够诱导组蛋白高度乙酰化，使染色质结构由紧密转为疏松，从而重新激活被非法关闭的抑癌基因、诱导细胞凋亡及抑制肿瘤新生血管生成。作为表观遗传治疗的先驱方案，HDAC抑制剂已在血液肿瘤治疗中取得突破，并正通过联合用药探索在实体瘤及免疫治疗中的广阔前景。
HDAC抑制剂的药理学架构
HDAC抑制剂通过特异性结合HDAC酶的催化活性位点，逆转细胞内组蛋白修饰的病理状态，其结构分类与功能包括：
- 化学分类： 主要包括异羟肟酸类（如伏立诺他）、环肽类（如罗米地辛）、苯甲酰胺类（如西达本胺）和短链脂肪酸。不同类别的药物对HDAC各亚型的选择性存在显著差异。
- 分子效应： HDACi不仅能引起组蛋白高度乙酰化，还能修饰多种非组蛋白底物（如 p53、HSP90），进而干扰细胞信号传导。
- 表观遗传重塑： 通过诱导染色质可及性的改变，HDACi能够“唤醒”处于休眠状态的抑癌基因表达。
生物治疗中的联合应用进展
1. 靶向药物的协同增效
作为一种强力的表观重塑剂，HDAC抑制剂与各类激酶抑制剂的联合使用是克服耐药性的核心方案：
- 逆转代偿性耐药： 在 KRASG12D 等驱动突变背景下，肿瘤细胞常通过表观遗传重编程产生耐药亚群。HDACi可重新敏化这些克隆，使其对原发靶向药恢复敏感。
- 联合激素治疗： 西达本胺联合芳香化酶抑制剂已成为晚期乳腺癌的一线临床选择，显著延长了患者的无进展生存期。
2. 免疫治疗与细胞功能启动
- 免疫检查点联合： HDACi能上调肿瘤细胞表面 MHC 分子及趋化因子的表达，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，协同抗 PD-1/PD-L1 疗法。
- CAR-T 治疗增效： 通过表观重塑调节 T 细胞的细胞异质性，减少耗竭亚群的产生，提升细胞产品的治疗持久性。
| 药物类别 | 代表药物 | 作用特点与主要贡献 |
|---|---|---|
| 异羟肟酸类 | 伏立诺他 (SAHA) | 全亚型抑制剂，首个获批用于皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。 |
| 苯甲酰胺类 | 西达本胺 (Chidamide) | 高亚型选择性，国产原创药物，广泛应用于乳腺癌与淋巴瘤联合治疗。 |
辅助决策系统在表观治疗中的价值
HDACi的应用高度依赖于对患者表观组背景的精确掌握，智能辅助决策系统在此实现了临床闭环：
- 全息库标志物筛选： 提取单细胞组学数据，分析特定 HDAC 亚型在高耐药克隆中的表达水平，精准划定获益人群。
- 联合用药模拟： 基于单细胞图谱库模拟 HDACi 与免疫治疗、靶向药物的交互作用，自动生成个体化生物治疗建议。
[1] Marks PA, et al. "Histone deacetylase inhibitors as cancer therapy." Nature Reviews Cancer. 2001.