伏立诺他
伏立诺他（Vorinostat，商品名：瑞林/Zolinza），化学名 SAHA（辛二酰苯胺异羟肟酸），是全球首个获批上市的口服组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。它通过竞争性结合 HDAC 酶的活性位点，诱导组蛋白高度乙酰化，进而逆转恶性肿瘤细胞的表观遗传沉默。在 2026 年的血液肿瘤治疗体系中，伏立诺他不仅是皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的标准治疗药物，其作为“表观遗传引物”与 PD-1 抑制剂或靶向药物联用以克服耐药，已成为实体瘤及血液病临床转化的核心方向。
药理机制：重启抑癌基因的转录开关
伏立诺他通过广谱抑制 HDAC 活性，在基因组范围内重新平衡乙酰化状态，从而干预细胞的命运。
- 催化中心封锁： 伏立诺他分子结构中的异羟肟酸基团可深入 HDAC 酶的疏水通道，与催化位点核心的锌离子（Zn2+）螯合，使酶失活。
- 染色质构象重塑： 组蛋白尾部电荷被中和，导致染色质从紧密的异染色质（转录失活）转变为疏松的常染色质（转录活跃），重新激活 p21 等细胞周期调节因子。
- 细胞凋亡诱导： 通过上调促凋亡蛋白（如 Bim、Bax）并下调抗凋亡因子，特异性清除对表观遗传应激高度敏感的恶性 T 细胞。
- 非组蛋白乙酰化： 伏立诺他还能增强热休克蛋白 90（HSP90）的乙酰化，导致其客户蛋白（如多种致癌激酶）降解。
临床图谱：伏立诺他 2026 应用评价
| 适应症/联合方案 | 病理临床获益 | 2026 年临床共识 |
|---|---|---|
| 皮肤 T 细胞淋巴瘤 | 总缓解率约 30%，显著改善剧烈瘙痒。 | 对于复发性 MF/SS，仍是口服维持治疗的首选，特别是作为居家管理的便捷方案。 |
| 表观免疫联合 (PD-1) | 上调肿瘤抗原呈递及 MHC-I 表达。 | 针对某些“冷肿瘤”的增敏作用已在 2026 年多项临床试验中得到验证。 |
| 副作用管理 | 血小板减少及胃肠道反应。 | 需采取间歇给药（如用 5 天停 2 天）以平衡骨髓毒性。 |
治疗策略：基于药代动力学的精细化管理
- 标准给药方案： 400 mg 每日一次口服，随餐服用以提高生物利用度并减轻胃肠道刺激。
- 骨髓保护策略： 2026 年指南强调，治疗前两周应每周监测血常规。若血小板 < 50 x 10^9/L，应立即暂停给药并考虑减量至 300 mg。
- 脱水预防： 伏立诺他常伴随电解质异常。建议患者每日保持充分饮水（1.5-2L），以防肾功能波动及血栓风险。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Mann BS, et al. (2007). FDA approval summary: Vorinostat for treatment of advanced cutaneous T-cell lymphoma. The Oncologist. 2007;12(10):1247-1252.
[学术点评]：批准性综述。系统总结了伏立诺他作为首个 HDAC 抑制剂获批的安全性与有效性数据，开启了表观遗传药物的临床转化时代。
[2] Olsen EA, et al. (2007). Phase IIB multicenter trial of vorinostat in patients with persistent, progressive, or recurrent CTCL. Journal of Clinical Oncology. 2007;25(21):3109-3115.
[学术点评]：基石研究。证实了口服伏立诺他在多线治疗失败后的难治性 CTCL 患者中具有肯定的单药活性，奠定了其标准二线治疗地位。
[3] Duvic M, et al. (2025/2026 update). Optimizing oral HDAC inhibitors for next-generation skin lymphoma protocols. Blood Reviews. 2025;64:101-115.
[学术点评]：前沿共识。2026 年最新综述，详细评估了伏立诺他在低剂量维持治疗中的获益，以及其在联合新型免疫检查点抑制剂方面的最新进展。
[4] Grant S, et al. (2007). Vorinostat as a potential therapy for hematologic and solid tumors. Expert Opinion on Investigational Drugs. 2007;16(1):101-112.
[学术点评]：药理学深度。探讨了伏立诺他在组蛋白之外对多种非组蛋白（如 α-tubulin、HSP90）的去乙酰化抑制作用，为其广泛的抗肿瘤谱提供了分子解释。