CD133
CD133，官方名称为 PROM1（Prominin-1），是一种五次跨膜糖蛋白，属于 Prominin 家族。它最初被鉴定为造血干细胞的表面标志物，但随后在多种实体瘤中被发现是肿瘤干细胞（CSCs）的核心标志物。CD133 定位于细胞膜的突起处（如微绒毛和纤毛），参与调节细胞极性、膜拓扑结构以及与细胞骨架的相互作用。在临床上，CD133 的高表达与肿瘤的强侵袭性、化疗耐药及不良预后紧密相关，尤其在胶质母细胞瘤和结直肠癌中，CD133+ 亚群被认为是驱动肿瘤复发的“种子细胞”。
分子机制：膜拓扑与干性维持
CD133 作为干性标志物的生物学功能与其独特的跨膜结构及代谢调节密切相关：
- 细胞极性与支架作用： CD133 特异性地定位在细胞膜的高度弯曲区域。它通过其胞内段与 F-actin 结合蛋白相互作用，调控微绒毛的形成。这种结构支持了肿瘤干细胞在三维空间中的生存及对生长因子的捕获。
- 糖基化依赖性： 临床常用的克隆（如 AC133）识别的是 CD133 蛋白上的特定糖基化表位。研究发现，当细胞发生分化时，CD133 蛋白水平可能不变，但其糖基化模式发生改变，导致抗体无法识别，这一现象标志着“干性”的丧失。
- 自噬与代谢调节： CD133 可与 HDAC6 结合并调节自噬通路的活性，帮助 CSCs 在缺氧或营养匮乏的微环境中通过代谢重构存活。
- PI3K/Akt 通路激活： CD133 的胞内段可以磷酸化并招募 PI3K，持续激活 Akt 信号通路，增强细胞的抗凋亡能力和增殖潜能。
临床景观：肿瘤干性的诊断标志
| 癌种 | CD133+ 亚群特征 | 临床预测价值 |
|---|---|---|
| 胶质母细胞瘤 (GBM) | 具有极强的成球能力和致瘤性 | CD133 高表达是放化疗耐药的独立预后因素。CD133+ 细胞在放射治疗后比例显著升高。 |
| 结直肠癌 (CRC) | 常与 CD44、EPCAM 共同表达 | CD133+ 细胞在外周血循环肿瘤细胞（CTC）中的存在预示着极高的肝转移风险。 |
| 肝细胞癌 (HCC) | 调节肿瘤血管生成 | CD133 通过分泌外泌体诱导血管内皮细胞迁移，促进肿瘤血供。 |
| 小细胞肺癌 (SCLC) | 谱系可塑性 关联标志物 | 在腺癌向小细胞转化过程中，CD133 表达往往上调，标志着向神经内分泌表型演变。 |
治疗策略：靶向 CD133 的精准打击
- CD133-CAR-T 细胞疗法： 利用针对 CD133 的嵌合抗原受体 T 细胞，特异性清除实体瘤内部的肿瘤干细胞。目前在复发性胶质瘤和晚期肝癌中已有多个早期临床试验展开。
- 抗体偶联药物 (ADC)： 通过抗 CD133 单克隆抗体将细胞毒性药物（如 DM1）精准递送至 CSCs 内部。由于 CD133 在正常组织中表达极低，具有较好的安全窗口。
- 双特异性抗体： 设计一端结合 CD133，另一端结合 CD3，通过募集内源性 T 细胞直接杀伤 CD133+ 的耐药肿瘤细胞。
- 阻断糖基化修饰： 开发小分子抑制剂干扰 CD133 的翻译后修饰，诱导 CSCs 发生“干性坍塌”并进入分化轨道。
关键关联概念
- 肿瘤干细胞： CD133 发挥病理作用的载体群体。
- SOX2 / OCT4： 维持 CD133+ 细胞干性的核心转录因子。
- CD44： 常与 CD133 联用的另一个 CSC 表面标志物。
- 谱系可塑性： CD133 表达水平波动反映的细胞身份演变。
学术参考文献与权威点评
[1] Yin AH, et al. (1997). AC133, a novel marker for human hematopoietic stem and progenitor cells. Blood.
[学术点评]：该研究首次发现了 AC133（即 CD133），奠定了其作为干细胞鉴定标志物的学科地位。
[2] Singh SK, et al. (2004). Identification of human brain tumour initiating cells. Nature.
[学术点评]：里程碑式发现。首次证明了在人脑肿瘤中，仅 CD133+ 细胞亚群具有在异种移植模型中重塑肿瘤的能力。
[3] Mizrak D, et al. (2008). CD133: cell biology, therapeutic targeting and active clinical trials. The Journal of Pathology.
[学术点评]：系统性综述。全面梳理了 CD133 的分子结构、在不同实体瘤中的作用机制以及早期的临床干预策略。