CD226
CD226（亦称 DNAM-1，DNAX Accessory Molecule-1）是一种表达于 NK 细胞、CD8+ T 细胞 及单核细胞表面的重要共刺激受体。作为免疫球蛋白超家族的成员，CD226 通过识别肿瘤细胞或受感染细胞表面的配体（CD155 和 CD112），触发强效的细胞毒性及促炎细胞因子（如 IFN-γ）的产生。在 肿瘤免疫学 语境下，CD226 与抑制性受体 TIGIT 及 PVRIG 共同构成了一个精密的“免疫变阻器”，竞争性调控效应细胞的杀伤阈值。
分子生化：CD155 轴线的信号对冲
CD226 的功能活性高度依赖于其在质膜上与配体的结合效率，以及与拮抗性受体的竞争：
- 配体多重性： CD226 识别 CD155（PVR）和 CD112（Nectin-2）。这两种配体在多种恶性肿瘤实质细胞及 肿瘤相关成纤维细胞 (CAF) 上高度表达。
- TIGIT 的主导性竞争： 抑制性受体 TIGIT 对 CD155 的亲和力远高于 CD226。在慢性炎症或肿瘤晚期，TIGIT 通过“物理抢占”配体并诱导 CD226 内吞降解，使 T 细胞进入 T 细胞竭耗 状态。
- 信号转导： CD226 胞内段的 Tyr322 被磷酸化后，招募 Fyn 激酶及 Grb2 适配蛋白，进而激活 PI3K-Akt 路径，促进效应分子的颗粒外排。
功能景观：CD226 在免疫监控中的多重角色
| 细胞亚群 | CD226 激活效应 | 生理/病理意义 |
|---|---|---|
| NK 细胞 | 介导“丢失自我”以外的补充激活。 | 对 HLA-I 下调不明显的肿瘤细胞实施杀伤。 |
| CD8+ T 细胞 | 与 CD28 协同，增强 TCR 敏感性。 | 维持效应细胞在 TME 中的浸润与存续。 |
| Th1 / Th17 | 促进促炎细胞因子的定向分泌。 | 参与自身免疫性炎症（如多发性硬化）的演进。 |
转化前沿：针对 CD155/TIGIT 轴线的干预范式
如何重新激活被压制的 CD226 信号，是当前 二代免疫检查点 药物设计的核心：
- TIGIT 抑制剂的协同： 通过抗 TIGIT 抗体阻断抑制信号，其临床疗效本质上依赖于 CD226 驱动的再激活。若 CD226 缺失，TIGIT 阻断常宣告失败。
- 工程化增强 (Armored CAR)： 在 CAR-T 或 CAR-NK 细胞中强制过表达 CD226 或其构象优化版本，旨在使其在 TIGIT 高表达的环境下依然保持竞争优势。
- 防止内吞降解： 开发能阻断 CD226 泛素化或内吞的小分子抑制剂，是维持效应 T 细胞在实体瘤中 免疫持久性 的新兴策略。
学术参考文献与权威点评
[1] Shibuya A, et al. (1996). DNAM-1, a novel adhesion molecule involved in the cytolytic function of T lymphocytes. Immunity.
[学术点评]：CD226 的奠基性研究，确立了其作为共刺激与粘附双重功能的分子地位。
[2] Johnston RJ, et al. (2014). The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8+ T cell effector function. Cancer Cell.
[学术点评]：揭示了 TIGIT-CD226 竞争轴线，解释了为何 TIGIT 阻断的效果高度依赖于内源性 CD226。
[3] Zhang Q, et al. (2018). CD226 expression on TILs predicts response to anti-PD-1 therapy. Nature Communications.
[学术点评]：论述了 CD226 作为生物标志物在预测 PD-1 联合治疗 响应中的核心价值。