CAR-T疗法

CAR-T疗法

嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy, CAR-T) 是一种通过基因工程技术改造患者自身的 T 细胞，使其表达能够特异性识别肿瘤抗原的受体 (CAR)，从而精准杀伤肿瘤细胞的过继性细胞治疗技术。

与传统药物不同，CAR-T 被称为“活体药物” (Living Drug)，因为输入的 T 细胞可以在患者体内扩增并长期存活，形成免疫记忆。

1. 核心原理与结构

CAR-T 的核心在于人造的受体分子——CAR (Chimeric Antigen Receptor)。它赋予了 T 细胞像抗体一样直接识别抗原的能力，且不受 MHC 分子限制。

[Image of CAR-T cell structure generations signaling domains]

一个典型的 CAR 结构由三个部分组成：

• 胞外抗原结合区 (scFv)：通常源自抗体的单链可变区，负责识别肿瘤表面的特定抗原（如 CD19, BCMA）。
• 跨膜区：将受体锚定在 T 细胞膜上。
• 胞内信号转导区：这是 T 细胞激活的引擎。
  • 第一信号：源自 CD3$\zeta$ 链，负责启动杀伤信号。
  • 第二信号 (共刺激结构域)：如 CD28 或 4-1BB。这是第二代 CAR-T 的标志，极大地增强了 T 细胞的增殖能力和体内持久性。

2. 治疗全流程

CAR-T 是一种高度个性化的定制疗法，标准流程通常耗时 2-4 周。

[Image of CAR-T cell therapy manufacturing process workflow]

1. 单采 (Leukapheresis)：分离患者血液中的 T 细胞。
2. 激活与转导：在实验室中，利用病毒载体（慢病毒/逆转录病毒）将 CAR 基因转入 T 细胞基因组。
3. 扩增 (Expansion)：在体外培养，将细胞数量扩增至数亿级别。
4. 清淋 (Lymphodepletion)：患者接受预处理化疗（通常为氟达拉滨+环磷酰胺），清除体内原有的淋巴细胞，为 CAR-T 腾出生存空间。
5. 回输 (Infusion)：将改造好的 CAR-T 细胞回输给患者。

3. 已获批适应症与药物

目前全球获批的 CAR-T 药物主要集中在血液肿瘤（B细胞淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤）。中国已成为全球 CAR-T 研发和上市的高地。

全球及中国主流上市 CAR-T 产品

靶点	通用名	商品名/药企	主要适应症
CD19	阿基仑赛注射液 (Axicabtagene ciloleucel)	Yescarta / 奕凯达 (吉利德/复星凯特)	大B细胞淋巴瘤 (LBCL)
	瑞基奥仑赛注射液 (Relmacabtagene autoleucel)	倍诺达 (药明巨诺)	大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤
	替沙垒注射液 (Tisagenlecleucel)	Kymriah (诺华)	ALL (急性淋巴细胞白血病)、淋巴瘤
	纳基奥仑赛注射液 (Inatinabtagene autoleucel)	源瑞达 (合源生物)	成人 B-ALL
BCMA	伊基奥仑赛注射液 (Ciltacabtagene autoleucel)	Carvykti / 福可苏 (强生/传奇生物)	多发性骨髓瘤 (MM)
	泽沃基奥仑赛注射液	赛恺泽 (科济药业)	多发性骨髓瘤 (MM)
	Idecabtagene vicleucel	Abecma (BMS)	多发性骨髓瘤 (MM)

4. 挑战与局限

尽管在血液瘤中疗效显著，CAR-T 仍面临挑战：

• 实体瘤困境：在肺癌、肝癌等实体瘤中，由于肿瘤微环境 (TME) 的物理屏障和免疫抑制，CAR-T 难以浸润和发挥功能。
• 靶点逃逸：部分肿瘤丢失 CD19 抗原导致复发。
• 高昂成本：作为定制化活体药物，价格通常在百万元人民币级别。

5. 关键毒性

CAR-T 的毒性管理具有高度专业性，需多学科协作。

• 细胞因子释放综合征 (CRS)：T 细胞大量激活释放 IL-6，导致“免疫风暴”。
• 免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)：表现为失语、意识障碍。

相关词条

• CD3
• 双特异性抗体 - 另一种T细胞重定向策略
• 细胞因子释放综合征 (CRS)
• 多发性骨髓瘤
• 通用型CAR-T (UCAR-T)