HLA-I
HLA-I（人类白细胞抗原 I 类分子）是存在于几乎所有有核细胞表面的糖蛋白复合物，主要负责向CD8+ T细胞（细胞毒性T细胞）提呈内源性多肽抗原（如病毒蛋白或肿瘤突变肽）。它是免疫系统识别“自我”与“非我”的核心分子身份证。在细胞治疗领域，MSC（间充质干细胞）表达中等水平的 HLA-I 但不表达 HLA-II，这一特征既保证了其不被 NK 细胞裂解，又维持了较低的免疫原性。而在肿瘤微环境中，癌细胞常通过下调 HLA-I 表达来逃避 T 细胞的杀伤。
结构特征与抗原加工
HLA-I 类分子的功能依赖于其独特的异二聚体结构和细胞内的抗原加工呈递路径：
- 分子构造： 由一条高度多态性的重链（α链，45kDa）和一条非多态性的轻链（β2-微球蛋白，12kDa）非共价结合而成。抗原结合槽位于 α1 和 α2 结构域之间，通常结合 8-10 个氨基酸的短肽。
- 内源性路径： 细胞内的异常蛋白（如病毒蛋白）被蛋白酶体降解为多肽，经 TAP 转运体进入内质网，装载到 HLA-I 分子上，最终运送至细胞表面。
- NK 细胞刹车： 正常表达的 HLA-I 分子是 NK细胞 的抑制性信号（KIR配体）。若细胞丢失 HLA-I（如某些肿瘤），将解除 NK 细胞的抑制，触发“丢失自我”（Missing-self）杀伤机制。
HLA-I 在细胞治疗与肿瘤中的双重角色
HLA-I 的表达水平直接决定了细胞在免疫微环境中的命运，是再生医学和肿瘤免疫的关键变量：
- MSC 的“隐身”平衡： MSC 表达适量的 HLA-I，这足以抑制 NK 细胞的攻击；同时由于缺乏共刺激分子和 HLA-II，它们不易被 T 细胞直接识别。这种平衡是异体 MSC 临床应用安全性的基石。
- 肿瘤的免疫逃逸： 约 40%-90% 的人类恶性肿瘤存在 HLA-I 的表达下调或丢失（如 β2m 突变）。这使得肿瘤细胞能有效躲避 CD8+ T细胞 的识别，导致 PD-1 抗体等免疫检查点抑制剂治疗失败。
HLA-I 与 HLA-II 的功能对比
| 特征维度 | HLA-I 类分子 | HLA-II 类分子 |
|---|---|---|
| 分布范围 | 所有有核细胞 (含MSC/肿瘤) | 专职 APC (DC, B细胞, 巨噬细胞) |
| 抗原来源 | 内源性 (细胞内合成) | 外源性 (吞噬/胞吞) |
| 识别对象 | CD8+ 细胞毒性 T 细胞 | CD4+ 辅助性 T 细胞 |
| 临床意义 | 杀伤感染/癌变细胞，引起GvHD | 启动免疫应答，诱导耐受 |
参考文献与学术点评
[1] Bjorkman P J, et al. (1987). Structure of the human class I histocompatibility antigen, HLA-A2. Nature.
[学术点评]：诺奖级工作，首次解析了 HLA-I 的晶体结构，揭示了抗原结合槽（Peptide Binding Groove）的物理存在。
[2] Garrido F, et al. (2016). The urgent need to recover MHC class I in cancer immunotherapy. Current Opinion in Immunology.
[学术点评]：深入探讨了肿瘤微环境中 HLA-I 丢失导致的“硬性抵抗”，强调了恢复 HLA-I 表达对免疫治疗的重要性。
[3] Zinkernagel R M, Doherty P C. (1974). Restriction of in vitro T cell-mediated cytotoxicity. Nature.
[学术点评]：发现了 MHC 限制性（MHC Restriction），证明了 T 细胞必须同时识别自我 MHC 和外源抗原，获1996年诺贝尔奖。