B2M
B2M（Beta-2-Microglobulin，$\beta_2$-微球蛋白）系一种分子量约为 $12\,kDa$ 的非多态性跨膜蛋白，是主要组织相容性复合体 I 类分子（MHC-I）的重要组成部分。B2M 作为 MHC-I 复合物的轻链，通过非共价键与多态性重链（$\alpha$ 链）结合，对 MHC-I 分子的稳定性、折叠及胞膜表面表达至关重要。在肿瘤学语境下，$B2M$ 基因的失活突变系导致 MHC-I 全面丢失、进而诱发免疫检查点抑制剂（ICIs）原发性或获得性耐药的底层机制。
生化机制：MHC-I 稳态的分子伴侣
B2M 不仅是 MHC-I 的物理组成部分，其在抗原提呈动力学中承担着级联调控作用：
- 协同折叠： 在内质网腔内，新合成的 MHC-I 重链处于热力学不稳定状态，必须与 B2M 结合后方能形成成熟的结合槽构象，随后负载抗原肽。
- 转运信号： 缺乏 B2M 的重链会被内质网质量控制系统识别，进入降解途径，无法经由高尔基体转运至细胞膜表面。
- 可溶性 B2M： 细胞表面的 MHC-I 发生正常更替时，B2M 会解离并释放入血。临床上，血清 B2M 水平常作为淋巴增殖性疾病及多发性骨髓瘤的肿瘤负荷评估指标。
B2M 缺陷与 HLA-LOH 的表型对照
在肿瘤微环境解析中，区分 B2M 驱动的全失表型与 HLA 驱动的等位基因特异性丢失具有关键临床价值：
| 特征属性 | $B2M$ 突变/缺失 | HLA杂合性丢失 (LOH) |
|---|---|---|
| MHC-I 展示状态 | 全面消失（Pan-loss） | 部分等位基因保留 |
| T 细胞识别 | 完全脱靶（抗原不可见） | 特定新抗原识别受损 |
| NK 细胞敏感度 | 高（触发“Missing-self”） | 低（保留等位基因提供抑制信号） |
临床决策：细胞治疗的“红线”指标
$B2M$ 状态的解析是辅助决策系统预判TCR-T及免疫检查点抑制剂疗效的先决步骤：
- 获得性耐药预测： 在肺癌或黑色素瘤治疗过程中，若检测到克隆群体中 $B2M$ 突变比例上升，预示着患者即将对 T 细胞免疫疗法产生耐药。
- 替代治疗方案： 对于 $B2M$ 缺失的肿瘤，单纯增加 T 细胞载量（如 TILs）通常收效甚微。临床决策应转向不依赖 MHC-I 的生物治疗模式，如 CAR-T、NK细胞疗法或分泌型细胞因子干预。
[Image demonstrating how B2M mutation leads to immune evasion from CD8+ T cells but potential susceptibility to NK cells]
参考文献
[1] Zijlstra M, et al. (1990). $\beta_2$-microglobulin deficient mice lack CD4-8+ cytolytic T cells. Nature.
[学术点评]：遗传学基石文献，通过基因敲除模型首次确证了 B2M 对 CD8+ T 细胞发育及 MHC-I 表达的绝对必要性。
[2] Gettinger S, et al. (2017). Impaired HLA Class I Antigen Processing and Presentation as a Mechanism of Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors. Cancer Discovery.
[学术点评]：揭示了临床患者中 B2M 失活突变与免疫检查点抑制剂耐药之间的直接因果联系。
[3] Sade-Feldman M, et al. (2017). Resistance to checkpoint blockade therapy through inactivation of antigen presentation. Nature Communications.
[学术点评]：详述了 B2M 缺失如何通过阻断抗原提呈路径，使肿瘤细胞在强免疫压力下实现克隆演化。
[4] Purbhoo M A, et al. (2004). Dynamics of antigen presentation to cytotoxic T lymphocytes at the single-cell level. Nature Immunology.
[学术点评]：从分子动力学角度分析了 pMHC 复合物（含 B2M）与 TCR 的交互能级，定义了 T 细胞激活的物理阈值。