5 疾病概述
下丘脑综合征(hypothalamic syndrome，HTS)是由于占位、外伤、感染等多种病因累及下丘脑区域，导致以内分泌代谢功能紊乱为主的临床特征，并伴有自主神经功能失调，以及体温调节、睡眠、饮食、性功能障碍，尿崩症，神经精神异常等表现。起病表现以尿崩症为最多，其次为头痛、视力减退、性功能紊乱(包括性早熟、发育延迟、发育不全及不发育)、肥胖和嗜睡为多见。少见的首发症状有发热、智力减退、摄食异常(多食、厌食)、精神或情绪紊乱、昏迷。
6 疾病描述
下丘脑重约4g，体积小。在功能上下丘脑是神经内分泌和机体自主调节的中枢。从整体上看，下丘脑既是神经中枢，又是内分泌器官，为神经系统控制内分泌器官和内分泌器官与内外感受器之间相互联系的枢纽。下丘脑神经元分泌激素目前至少已确定有11 种存在。下丘脑综合征(hypothalamic syndrome，HTS)是由于占位、外伤、感染等多种病因累及下丘脑区域，导致以内分泌代谢功能紊乱为主的临床特征，并伴有自主神经功能失调，以及体温调节、睡眠、饮食、性功能障碍，尿崩症，神经精神异常等表现。依据病因诊断，下丘脑功能试验，病因治疗为主。在临床上出现的症状和体征不能用单一的垂体或单靶腺体的损害解释或其他病因解释者均应考虑下丘脑综合征的诊断。部分患者有视力减退、头痛或癫痫发作。临床上有内分泌功能异常的患者如同时伴有睡眠、进食或体温调节障碍而不能用其他原因解释时，应考虑下丘脑综合征的诊断。由于此病较少见，临床表现多样，缺乏特异性，目前国内、外尚无统一诊断标准，所以诊断要结合各种检查，仔细询问病史，综合分析，谨慎诊断。
7 症状体征
首发症状与本病病因密切有关。沙松林报道的70 例下丘脑综合征中，起病表现以尿崩症为最多，其次为头痛、视力减退、性功能紊乱(包括性早熟、发育延迟、发育不全及不发育)、肥胖和嗜睡为多见。少见的首发症状有发热、智力减退、摄食异常(多食、厌食)、精神或情绪紊乱、昏迷。
(1)下丘脑原发病的表现：与下丘脑综合征的病因有关。如鞍上区肿瘤、第三脑室前部肿瘤极易侵及下丘脑，可引起尿崩症、视力减退、头痛、呕吐、颅内压增高征。如结核性脑膜炎时，则有低热、盗汗、血沉增快、颈项强直、克氏征阳性等脑膜刺激征。
(2)下丘脑功能失常：不同部位的下丘脑核团神经元受损时，表现不同的调节功能障碍。
①睡眠障碍：下丘脑后部病变时，多数患者表现嗜睡，早期可失眠。常见的嗜睡有下列类型
A.发作性睡病(narcolepsy)：患者不分时间和场地随时睡眠，数分钟至数小时不等。最常见。多由于脑外伤、脑炎等引起。
B.深睡眠症(parasomnia)：睡眠发作可持续数天至数周，但可喊醒进食、小便，过后又入睡。多见于下丘脑后部、脑干上端的疾病。
D.周期性嗜睡强食症(kleine-levin syndrome)患者出现不可控制的、发作性睡眠，每次睡眠时间持续数小时、数天，醒后暴饮、暴食，食量增加数倍以上，又称下丘脑性(中枢性)肥胖症。
②摄食障碍：
A.病变累及腹内侧核或结节部，常致多食而肥胖，常伴性器官发育不良，称肥胖-生殖无能综合征。肥胖以面、颈及躯干部最显著，肢体近端次之，手指纤细，皮肤细腻，骨骼过长，智力减退，性器官发育障碍，可并发尿崩症。
B.病变累及下丘脑外侧，腹外侧核，常出现厌食、消瘦、毛发脱落、皮肤萎缩、肌肉软弱、心动过缓、畏寒、基础代谢率降低，甚至恶病质。
③体温调节失常：
B.低热：通常在37.0℃上下。
C.高热：呈弛张型或不规则型高热，可达41.0℃以上，昼夜多变，高热时躯干热，而肢体冰凉，呼吸及心率正常，一般退热药无效，但氯丙嗪和大剂量的氨基比林可退热。(用药时注意药物的副作用)物理降温如酒精擦浴、冰水灌肠、冰袋冷敷也有效。
A.急性病变时，常表现激动、哭笑无常、定向缺失、幻觉、易怒、抽搐等。
B.两侧乳头体受损时，可出现柯萨可夫综合征又称遗忘综合征(amnestic syndrome)为近事遗忘、虚构症和定向障碍，意识尚清楚，偶在夜间可出现短暂谵妄状态。
C.下丘脑前部受损时，亦可引起躁狂症，可见于颅脑手术、外伤。
D.脑炎后也可出现病态人格，精神异常，多由于病变侵及下丘脑部。
⑤心血管症状：临床表现多种多样，而且是波动性的，与病因及病变部位有关。
A.下丘脑病变：周期性低血压，阵发性高血压，阵发性室上性心动过速，窦性心动过速，心动过缓等。
C.下丘脑及脑干急性病变时，可出现心肌梗死样心电图改变，T 波低平、倒置，Q-T 间期延长，U 波明显。以上心电图改变与体温、血电解质水平无明显关系。
⑥胃及十二指肠溃疡：下丘脑急性病变时常发生胃及十二指肠溃疡并出血，穿孔或腹膜炎。
⑦颅部外伤、下丘脑部畸胎瘤、大脑胶质瘤患者，可发生间脑性癫痫。发作时，颜面及胸上部皮肤潮红、大量出汗、流涎、溢泪、排尿感、排便感、抽搐、震颤，有或无意识障碍，数分钟至1～2h 不等。发作过后觉全身乏力。
2.下丘脑-垂体-靶腺内分泌功能紊乱下丘脑综合征时可引起下丘脑释放(抑制)激素分泌障碍、垂体及靶腺内分泌功能紊乱。
①生长激素释放激素(生长释放素)分泌缺乏，引起垂体生长激素分泌减少，发生垂体侏儒症；分泌亢进时，发生巨人症、肢端肥大症。
②催乳素释放激素和催乳素释放抑制激素分泌缺乏，可引起催乳素分泌减少；分泌亢进时，可引起溢乳或溢乳-闭经综合征：男子乳房发育征。
③促性腺激素释放激素(GnRH)分泌缺乏时：女性闭经、男性性欲减退、阳痿、第二性征及性器官不发育、Kallmann 综合征；分泌亢进时发生性早熟。
④促甲状腺激素释放激素分泌缺乏时，引起下丘脑性甲状腺功能减退症；分泌亢进时，引起下丘脑性甲状腺功能亢进症。
⑤促肾上腺皮质激素释放激素分泌缺乏时，引起肾上腺皮质功能减退症；分泌亢进时引起肾上腺皮质增生型皮质醇增多症。
3.视力、视野障碍 下丘脑综合征发生于下丘脑前部肿瘤时，可引起视力减退、视野障碍(颞侧偏盲、同向偏盲、管状视野)复视，视神经不同程度的萎缩，视盘水肿，甚至失明。
4.其他具有下丘脑症状的一些疾病 己公认有肥胖、性发育不全、智能低下、骨发育异常、糖耐量异常(或糖尿病)与下丘脑病有关。如：①普拉德-威利综合征 (Prader-Willi syndrome)又称低肌张力-低智能-性腺发育底下-肥胖综合征；②奥尔布赖特综合征又称奥尔布赖特骨营养不良征、骨纤维异常增殖征、多发性骨纤维营养不良征；③周期性嗜睡-饥饿综合征(periodic somnolence andmorbid hunger syndrome)又称克莱恩-莱文综合征(kleine-Levin syndrome)；④肥胖-生殖无能综合征(adiposogenital syndrome)又称弗勒利希综合征(Fr?lich
syndrome)。
8 疾病病因
1.感染和炎症 结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎、流行性脑炎、病毒性脑炎、脑脊髓膜炎、脑脓肿，天花、麻疹、水痘、狂犬病疫苗接种、组织胞浆病等。
2.肿瘤 常见颅咽管瘤及其变形(室管膜瘤和表皮样囊肿)、松果体瘤与异位松果体瘤、星形细胞瘤、漏斗瘤、垂体瘤向鞍上扩展(发展、生长、伸长)、神经纤维瘤、神经节细胞瘤、浆细胞瘤，髓母细胞瘤、生殖细胞瘤、血管瘤、恶性血管内皮瘤、第三脑室囊肿、脑膜瘤、脂肪瘤、转移性癌肿、白血病、淋巴瘤及错构瘤、畸胎瘤等。
5.血管性病变 脑动脉硬化、脑动脉瘤、脑栓塞、脑出血、系统性红斑狼疮和其他病因所致的脑内脉管炎、垂体卒中、血管瘤、动静脉畸形等。
6.物理因素 颅脑外伤或脑外科手术使垂体柄断裂或损害下丘脑，头颈部肿瘤的放射治疗引起下丘脑神经组织的坏死。
7.药物 长期(大量)服用多潘立酮、利舍平、氯丙嗪及避孕药等类药物可引起溢乳-闭经综合征(gactorrhea-amenorrhea syndrome)。
8.肉芽肿性损伤 结核瘤、结节病、嗜酸性肉芽肿、网状内皮细胞增生等。
9.功能性障碍 精神创伤、环境变迁等原因可发生神经源性闭经或阳痿伴有甲状腺功能和(或)肾上腺皮质功能低下。
(1)性发育不全和嗅觉丧失征群：卡尔曼综合征(Kallmanns syndrome)，家族性嗅神经-性发育不全综合征，伴性早熟的骨纤维结构不良症(先天性多骨纤维性增生不良，又称AIbright 综合征)。
(2)肥胖-生殖无能综合征(又称Frohlich 综合征)。
(3)性幼稚-多指畸形综合征(又称laurence-moon-biedl 综合征)
11.其他 最近有报告歌舞化妆综合征(kabuki make-up syndrome)患者可伴有中枢性尿崩症及生长激素分泌功能减退。MRI 显示垂体腺及头颅异常。给予外源性生长激素之后，体格发育达到正常水平。
9 病理生理
下丘脑的生理功能复杂，可以概括为下列3 个方面：合成和分泌调节垂体功能的释放激素、释放抑制激素以及调节水盐代谢的抗利尿激素等；下丘脑是交感神经和副交感神经的最高调节中枢；下丘脑是人体重要生命活动(如：能量平衡和营养物的摄取、觉醒与睡眠、体温调节、情感行为、性功能、生物钟等)的中枢之一。因此，上述各种病因累及下丘脑，导致下丘脑功能紊乱，继发垂体及靶腺功能障碍，必将出现一组以内分泌代谢障碍、体温及睡眠等调节异常、自主神经功能紊乱等为主要表现的临床综合征。
10 诊断检查
诊断：下丘脑综合征的一个重大特点就是症状的多样性和复杂性，因而不易确诊。此病的完整诊断应包括几个方面，即初步诊断、病因诊断、损伤部位和病理诊断。
1.初步诊断
(1)诊断下丘脑综合征的前提是：已排除单一靶器官或垂体自身的病变以及全身性疾病后，才能考虑下丘脑。
(2)据国内外资料表明，下丘脑疾病最常见的临床表现有：性功能紊乱、尿崩症、多食肥胖、精神失常，因而若有其中3 项共存时，应高度怀疑此病。
(3)一般而言，内分泌功能及代谢障碍是下丘脑综合征的最主要表现，对诊断的意义也最大。当患者同时合并其他症状(如神经系统的表现、精神失常、头痛、发热)时，就应高度怀疑此病。反之，当患者以上述症状求诊时，应检查其内分泌功能是否有异常。MRI 和CT 的蝶鞍薄分层片有时可显示病变的部位和性
质。
2.病因诊断
(1)就发病率而言，以肿瘤居首位，其中最常见的为颅咽管瘤和异位松果体瘤；其次是外伤和先天性疾病；再次是炎症、肉芽肿和物理因素等。
(2)当出现颅内压增高症状如头痛，且伴视力或视野异常，以及渐进性尿崩症和性功能紊乱者，应首先考虑肿瘤因素。MRI、CT 有时帮助很大。
(3)某些先天性病变可有连锁症状：如嗅觉消失、畸形、发育迟滞，可能是
Kallmann 综合征。
(4)有创伤、药物和放射因素的诊断，需靠详细询问病史。尽管如此，很多患者仍不能查明病因，这时医生的经验非常重要。
3.损伤部位 患者的临床表现有时可反映下丘脑病变的部位，可供参考者如下：
下丘脑前部：摄食障碍。
下丘脑腹内侧延向正中隆起受损：性功能低下、ACTH，GH，PRL 的分泌异常、尿崩症。
4.病理诊断 肿瘤手术或尸检后应有明确的病理诊断。
实验室检查：
1.脑脊液 肿瘤引起本病时，脑脊液中蛋白含量可增高，脑脊液压力可升高。炎症所致者，细胞数可增加。胚组织瘤位于鞍上者，瘤细胞可脱落至脑室及蛛网膜下隙，脑脊液超速离心后可找到瘤细胞，血清和脑脊液中α-FP 及hHCG-β可升高。结核瘤、结核性脑膜炎时，脑脊液中蛋白含量增高，亦可能找到抗酸杆菌，或脑脊液培养结核杆菌阳性。
2.垂体及靶腺内分泌功能测定 借以了解有无垂体功能减退及性腺、甲状腺、肾上腺皮质继发性功能减退。可分别测定血清激素水平。
(2)甲状腺：可测定TSH、TT3、TT4。
(3)肾上腺皮质：可测定ACTH、皮质醇，及24h 尿-17 羟皮质类固醇(170HCS)、尿游离皮质醇及17 酮类固醇(17-KS)。
(1)TRH 兴奋试验：应用TRH 200～500μg 静脉注射前及后15，30，60，90，120min 测定血清TSH 水平。结果判断可根据： ①如病变在垂体，则TSH 无升高反应。②如病变在下丘脑，可出现延迟升高反应。
(2)LH-RH 兴奋试验：应用LH-RH 100μg(溶于5ml 生理盐水内)，静脉注射前及后15，30，60min，测定血LH(或HCG-LH)。再隔天静脉注射或肌内注射LH 100μg，共3 次后，重复上述抽血测定LH。结果判断：①病变在垂体时，HCG-LH 基值低，注射LH-RH 后呈低弱反应或无反应。②病变在下丘脑时，HCG-LH 基值低，注射LH-RH 后呈正常或延迟反应。
(3)CRH 兴奋试验：先作静脉插管，45min 后每15min 抽血1 次，每次2ml，共2 次，作为基础值。后用100μg CRH 溶于1ml 酸性盐水(pH 值7.0，防止CRH在注射器和管壁吸附)，在1min 内静脉滴入。在滴入后第1h 内每15min 抽血一次；在第2 小时内，每30min 抽血1 次，测定血浆ACTH 及皮质醇。结果判断：
①病变在垂体，ACTH、皮质醇均无升高反应；②病变在下丘脑，则均呈延迟升高反应。
(4)胰岛素低血糖试验(胰岛素耐量试验)：胰岛素可引起低血糖反应，以刺激ACTH，GH 的释放，借以观察注射胰岛素前后ACTH、GH 水平的变化。
(5)直接测定下丘脑释放激素水平：如CRH、TRH、LH-RH。
其他辅助检查：
1.脑电图 脑电图可见每秒14 次的单向正相棘波弥漫性异常，阵发性发放，左右交替的高幅波等。
2.影像学检查 可行颅骨X 线平片、脑血管造影、脑室造影、气脑造影、CT扫描、MRI 检查，内镜立体定向技术、经颅多普勒彩色超声等以探知颅内病变的部位和性质。
11 鉴别诊断
1.下丘脑综合征(hypothalamus syndrome,HTS) 内分泌代谢功能紊乱为主的临床特征，并伴有自主神经功能失调。它的病因和临床表现差异很大。在临床上出现的症状和体征不能用单一的垂体或单靶腺体的损害解释或其他病因解释。所以要结合具体症状和检查结果相鉴别。
2.下丘脑促甲状腺释放激素、黄体生成激素释放激素的标准试验帮助与垂体疾患鉴别。
3.嗜铬细胞瘤时测血尿儿茶酚胺及其代谢产物增高，组织胺激发试验阳性、酚妥拉明抑制试验阳性。均可与此征相鉴别。
4.下丘脑综合征的一些症状还可以和神经官能症、低血糖状态、颞叶癫痫鉴别。
5.垂体原发疾病 不具有下丘脑自主神经功能紊乱的症状，失眠、没有食欲和体温的特殊异常，多无尿崩症。
6.下丘脑功能性紊乱 精神创伤、环境变迁时也可伴厌食、消瘦及腺垂体功能不足的表现，如闭经、阳痿等，但无器质性损害，改变环境等可使其恢复。下丘脑急性功能紊乱见于低温、麻醉、烧伤、创伤、脓毒血症等紧急应激状态时，此时常伴高血糖，应激过后可恢复，高血糖的严重程度和持续时间与预后相关，偶尔亦有发生低血糖者。
7.摄食障碍 贪食伴肥胖者应与低血糖症相区别，厌食伴消瘦应注意与慢性消耗性疾病所致的消瘦相鉴别，如慢性传染病(结核病等)，恶性肿瘤(原发性肝癌、胃癌)或血液病等。
12 治疗方案
1.病因治疗 如切除肿瘤、控制炎症、停用致病药物、进行精神治疗等。
(1)功能亢进的治疗：对此类患者去除病因最为重要，药物的疗效非常有限。
①溢乳者：溴隐亭1.25～15mg/d，辅以大剂量的维生素B6。②性早熟：甲羟孕酮(安宫黄体酮，medroxyprogesterone，DMPA)10～20mg/d，获得疗效后可适当减量；预后差。③皮质醇增多症：赛庚啶(cyproheptadine)12～24mg/d 偶尔有效。④肢端肥大症：有时可用溴隐亭。
(2)功能减退的治疗：无论病因能否去除，药物的替代治疗极其重要，用药应根据靶腺激素降低的程度：①皮质醇减少症：可的松25～50mg/d。②甲状腺功能减退：甲状腺片15～60mg/d，或左甲状腺素钠(左旋甲状腺素) 15～150μg/d；碘赛罗宁(liothyronine，T3)10～80μg/d。③性功能减退：性幼稚者可试用黄体生成素释放激素(LHRH)间歇性治疗；每60～90 分钟泵入小量的LHRH；成年女性用人工周期(己烯雌酚0.5～1.0mg，每晚1 次，共20 天，最后5 天加黄体酮10mg肌内注射)；成年男性用丙酸睾酮替代，50mg 每周肌内注射2 次。④垂体性侏儒：首先需去除病因，用生长激素0.1U/(kg?d)，每晚皮下注射，对10 岁以下的患者有一定疗效；也可用生长激素释放激素(GHRH)、人绒促性素(HCG)、苯丙酸诺龙等。⑤全垂体功能减退：用药的原则是先改善肾上腺系统，其次甲状腺系统，最后是性腺系统。⑥尿崩症。轻者可服用氢氯噻嗪75mg/d，重者肌内注射鞣酸加压素0.1mg，每1～2 周1 次。
3.对症治疗 发热者用物理降温、氯丙嗪、苯巴比妥(鲁米那)，甚至人工冬眠；肥胖者应节食、运动和适量服用芬氟拉明(fenfluramine)。用法：第1 周40mg/d，早、晚餐前0.5～1.0h 服用；第2、3 周30～60mg/d，早、中、晚餐前0.5～1.0h 服，以后视疗效与耐受程度增减剂量，最多不宜超过100mg/d，8～12周为1 疗程。
13 并发症
大量低比重尿，尿量超过3L/d，比重低于1.006。烦渴多饮，尤善冷饮，除倦怠、乏力、影响睡眠外，一般不影响生长发育。根据病情的轻重，可分为部分性尿崩症和完全性尿崩症。由鞍区肿瘤、外伤、手术所致者，如同时影响腺垂体的功能，则可伴有部分或完全性腺垂体功能减退症。先天性尿崩症以及外伤、手术、鞍区肿瘤时，可以影响渴觉中枢，使患者多尿但不伴口渴，易脱水导致出现高钠血症、高渗状态，此时可伴发热、抽搐甚至脑血管意外。
部分性垂体性尿崩症可给予氢氯噻嗪(双氢克尿塞)25～50mg，口服，3 次/d。同时忌饮咖啡等。氯贝丁酯(安妥明)0.25～0.5g，口服，3 次/d。卡马西平0.1g，口服，3 次/d，可有白细胞降低、肝损伤、嗜睡、眩晕、皮疹等不良反应。完全性垂体性尿崩症应补充抗利尿激素，常用有油剂鞣酸加压素(长效尿崩停)(5U/ml)，从0.1ml 开始，深部肌注，一般用0.3～0.5ml，以维持5 天左右为宜。不良反应有头痛、血压升高、腹痛等。粉剂垂体后叶粉(50U/ml)5～10U，鼻吸，每4～6 小时1 次，可引起慢性鼻炎而影响疗效。1-半胱氨酸-8-右旋精氨酸加压素增加抗利尿活性，减少不良反应。从0.1mg/d 开始，根据尿量逐渐增加剂量，调整至尿量在2000ml/d 左右的剂量为维持量，一般为0.1～0.2mg，口服，2～3 次/d，或4mg/ml，肌注，2～3 次/d，警惕过量引起水中毒，如面色苍白、腹痛、血压升高。因肿瘤引起者，宜手术或放射治疗。肾性尿崩症也可试用氢氯噻嗪，剂量同前。