全世界有许多人患有慢性肝病 (CLD)，这种疾病容易导致肝细胞癌或肝功能衰竭，因此备受关注。慢性肝病的特征是炎症和纤维化。某些肝细胞，称为肝星状细胞 (HSC)，是导致这两种特征的原因，但它们具体如何参与炎症反应尚不完全清楚。在最近发表在《FASEB 杂志》上的一篇文章中，由东京医科牙科大学 (TMDU) 研究人员领导的团队发现了肿瘤坏死因子 α 相关蛋白 A20（简称 A20）在这种炎症信号传导中的作用。
先前的研究表明，A20 具有抗炎作用，因为缺乏这种蛋白质的小鼠会出现严重的全身炎症。此外，编码 A20 的基因中的某些遗传变异会导致自身免疫性肝炎和肝硬化。这项研究和其他已发表的研究让 TMDU 团队对 A20 在 HSC 中如何发挥作用并可能影响慢性肝炎产生了兴趣。
我们开发了一种称为条件性敲除的实验小鼠系，其中约 80% 至 90% 的 HSC 缺乏 A20 表达。我们还同时在一种名为 LX-2 的人类 HSC 细胞系中探索了这些机制，以帮助证实我们在小鼠中的发现。”
该研究的作者 Sei Kakinuma 博士
在检查这些小鼠的肝脏时，研究小组观察到炎症和轻度纤维化，而没有使用任何诱导剂进行治疗。这表明观察到的炎症反应是自发的，表明 HSC 需要 A20 表达来抑制慢性肝炎。
“使用一种称为 RNA 测序的技术来确定哪些基因被表达，我们发现缺乏 A20 的小鼠 HSC 表现出与炎症一致的表达模式，”该研究的资深作者之一 Yasuhiro Asahina 博士描述道。“这些细胞还表现出非典型的趋化因子表达水平，而趋化因子是重要的炎症信号分子。”
在研究 LX-2 人类细胞时，研究人员观察到了与小鼠 HSC 类似的现象。他们随后利用分子技术在 LX-2 细胞中表达大量 A20，导致趋化因子表达水平下降。通过进一步研究，该团队确定了调节这一现象的具体机制。
“我们的数据表明，一种名为 DCLK1 的蛋白质可以被 A20 抑制。众所周知，DCLK1 可以激活一种重要的促炎通路，即 JNK 信号，从而增加趋化因子水平，”Kakinuma 博士解释说。
在 A20 表达被敲低的细胞中抑制 DCLK1 会导致趋化因子表达大大降低，进一步证明 A20 通过 DCLK1-JNK 通路参与 HSC 中的炎症。
总体而言，这项研究提供了有影响力的发现，强调了 A20 和 DCLK1 在慢性肝炎新疗法开发中的潜力。
