在一项重新塑造我们对 COVID-19 及其最令人困惑的症状的认识的研究中，科学家发现凝血蛋白纤维蛋白会导致异常的凝血和炎症（这已成为该疾病的标志），同时还会抑制人体清除病毒的能力。
重要的是，研究小组还发现了一种新的抗体疗法来对抗所有这些有害影响。
这项研究由格拉德斯通研究所及其合作者发表在 《自然》杂志上， 推翻了血液凝结仅仅是 COVID-19 炎症结果的流行理论。通过实验室和小鼠实验，研究人员表明，血液凝结实际上是主要影响，会导致其他问题，包括毒性炎症、病毒清除受损以及 COVID-19 和长期 COVID 患者中普遍存在的神经系统症状。
触发因素是纤维蛋白，这是一种血液中的蛋白质，通常可以促进健康的血液凝固，但此前已证明具有毒性炎症作用。在这项新研究中，科学家发现，纤维蛋白在 COVID-19 中毒性更大，因为它与病毒和免疫细胞结合，形成异常凝块，导致炎症、纤维化和神经元丢失。
知道纤维蛋白是炎症和神经症状的诱因后，我们可以开辟一条从根本上治疗疾病的新途径。在我们的小鼠实验中，用纤维蛋白抗体疗法中和血液毒性可以保护 COVID 感染后的大脑和身体。”
Katerina Akassoglou 博士，格拉德斯通研究所神经血管脑免疫学中心高级研究员兼主任
从疫情爆发的最初几个月开始，血液凝固异常和中风就成为 COVID-19 令人费解的症状，甚至在那些原本没有症状的患者中也是如此。后来，随着 COVID 成为重大公共卫生问题，了解这种疾病其他症状（包括其神经系统影响）的原因变得更加重要。自疫情开始以来，全球已有超过 4 亿人感染了 COVID，估计每年的经济损失约为 1 万亿美元。
翻转对话
许多科学家和医学专家推测，免疫系统对新冠病毒的快速反应导致炎症，是导致血液凝结和中风的原因。但即使在 2020 年疫情爆发之初，阿卡索格鲁和她的科学合作者也认为这种解释并不正确。
“我们知道许多其他病毒在感染后会引发类似的细胞因子风暴，但不会像 COVID 那样引起血液凝结活动，”格拉德斯通高级研究员兼名誉主任、医学博士、哲学博士华纳格林 (Warner Greene) 说，他与 Akassoglou 共同领导了这项研究。
Akassoglou 补充道：“我们开始怀疑血栓是否在 COVID 中发挥了主要作用；这种病毒是否进化出了劫持血栓以谋取自身利益的方式。”
事实上，通过对小鼠进行多次实验，研究人员发现病毒刺突蛋白直接与纤维蛋白结合，导致结构异常的血凝块，并增强炎症活动。该团队利用基因工具创建了一种特定的突变，这种突变只会阻止纤维蛋白的炎症特性，而不会影响该蛋白有益的凝血能力。
科学家发现，当小鼠经过基因改造而携带突变的纤维蛋白或血液中没有纤维蛋白时，感染 COVID-19 后，肺部的炎症、氧化应激、纤维化和凝血不会发生，或者显著减少。
除了发现纤维蛋白会引发炎症外，研究小组还发现了另一项重要发现：纤维蛋白还会抑制人体的“自然杀伤细胞”（NK）——这种细胞通常负责清除体内的病毒。值得注意的是，当科学家们清除小鼠体内的纤维蛋白时，NK 细胞却能够清除病毒。
这些发现证明纤维蛋白是病毒损害人体的必要条件。
疫苗不会引发的机制
论文中描述的纤维蛋白机制与腺病毒 DNA COVID-19 疫苗相关的极为罕见的血栓并发症（血小板减少）无关，这种疫苗在美国已不再可用
相比之下，全球新冠疫苗安全项目牵头开展的一项针对 9900 万名新冠疫苗接种者的研究表明，利用 mRNA 技术在体内产生刺突蛋白的疫苗并未出现凝血过度或血液疾病，这些症状已达到安全隐患的阈值。相反，mRNA 疫苗可预防感染引起的凝血并发症。
保护大脑
Akassoglou 的实验室长期致力于研究渗入大脑的纤维蛋白如何引发神经系统疾病，如阿尔茨海默病和多发性硬化症，其本质是通过劫持大脑的免疫系统并引发一系列有害的、往往是不可逆转的影响。
研究小组现在发现，在感染 COVID 的小鼠中，纤维蛋白是小胶质细胞有害激活的罪魁祸首，小胶质细胞是大脑中参与神经退化的免疫细胞。感染后，科学家们发现纤维蛋白与有毒的小胶质细胞在一起，当他们抑制纤维蛋白时，小鼠大脑中这些有毒细胞的激活显著减少。
Akassoglou 表示：“渗入大脑的纤维蛋白可能是导致 COVID-19 和长期 COVID 患者出现神经系统症状（包括脑雾和注意力不集中）的罪魁祸首。”“抑制纤维蛋白可保护神经元免受 COVID-19 感染后的有害炎症。”
研究小组对导致 COVID-19 的不同病毒株进行了测试，包括那些可以感染大脑的病毒株和那些不会感染大脑的病毒株。中和纤维蛋白对这两种感染都有好处，这表明纤维蛋白在 COVID-19 患者大脑和身体中起着有害作用，并强调了这项研究的广泛意义。
一种新的潜在疗法
这项研究表明，纤维蛋白至少以两种方式造成损害：激活慢性炎症和抑制能够清除病毒感染细胞的有益 NK 细胞反应。
格林说：“我们意识到，如果我们能够消除这两种负面影响，就有可能解决我们在 COVID-19 患者和可能的长期 COVID 患者身上看到的严重症状。”
Akassoglou 的实验室之前开发了一种药物，一种治疗性单克隆抗体，它仅作用于纤维蛋白的炎症特性，而不会对血液凝固产生不利影响，并可保护小鼠免受多发性硬化症和阿尔茨海默病的侵害。
在这项新研究中，研究小组发现抗体可以阻断纤维蛋白与免疫细胞和病毒的相互作用。通过对受感染的小鼠进行免疫疗法，研究小组能够预防和治疗严重炎症，减少肺部纤维化和病毒蛋白，并提高存活率。在大脑中，纤维蛋白抗体疗法减少了有害炎症，并提高了小鼠感染后神经元的存活率。
Akassoglou 的首创纤维蛋白靶向免疫疗法的人源化版本已由 Therini Bio 在健康人群中进行 1 期安全性和耐受性临床试验。该药物在完成 1 期安全性评估之前不能用于患者，然后需要在针对 COVID-19 和长期 COVID 的更高级试验中进行测试。
展望此类试验，Akassoglou 表示，可以根据患者血液中的纤维蛋白制品水平来选择患者——这一指标被认为是预测长期 COVID 认知障碍的生物标志物。
格林补充道：“可以尝试将纤维蛋白免疫疗法与预防和疫苗接种相结合，作为多管齐下的方法的一部分，以减少长期 COVID 带来的不良健康后果。”
团队科学的力量
该研究的发现涉及免疫学、血液学、病毒学、神经科学和药物发现等科学领域，需要跨机构的许多实验室共同合作，进行解决凝血之谜所需的实验。Akassoglou 于 2021 年在格拉德斯通和加州大学旧金山分校成立了神经血管脑免疫学中心，专门用于开展解决复杂问题的多学科合作研究。
“我认为没有任何一个实验室能够独自完成这一研究，”格拉德斯通病毒学研究所所长、这项研究的共同作者、医学博士、哲学博士梅兰妮·奥特 (Melanie Ott) 表示，并指出斯坦福大学、加州大学旧金山分校、加州大学圣地亚哥分校和加州大学洛杉矶分校的团队做出了重要贡献。“这项杰出的研究凸显了合作在解决这些重大问题方面的重要性。”
格拉德斯通神经疾病研究所所长、医学博士 Lennart Mucke 表示，这项研究不仅解答了一个大问题，而且为帮助目前别无选择的患者铺平了一条清晰的临床道路。
“COVID-19 和长期 COVID 的神经症状会影响一个人生活的方方面面，影响认知功能、记忆力甚至情绪健康，”Mucke 说。“这项研究提出了一种治疗这些破坏性影响和解决 SARS-CoV-2 病毒长期疾病负担的新策略。”
