该研究探讨了去泛素化酶 OTUB1 在动脉粥样硬化（一种以动脉中脂质积聚和斑块形成为特征的疾病）中在血管平滑肌细胞 (VSMC) 中的作用。动脉粥样硬化是心血管和脑血管疾病的主要原因，而 VSMC 在其发展中起着重要作用。该研究探索了针对 OTUB1 调节 VSMC 表型转换的潜力，这被认为是动脉粥样硬化的一个关键病理过程。
泛素化是一种翻译后修饰，与 VSMC 表型转换的调节有关。去泛素化酶（如 OTUB1）可以从底物中去除泛素链，保护蛋白质免于降解。该研究假设 OTUB1 可能通过调节 PDGFRβ 等蛋白质的稳定性来影响动脉粥样硬化期间 VSMC 的病理生理，PDGFRβ 是细胞增殖和迁移的关键因素。
为了验证这一假设，研究人员构建了动脉粥样硬化小鼠模型，并使用人类主动脉平滑肌细胞 (HASMC) 研究 OTUB1 耗竭对表型变化和分子机制的影响。研究结果表明，敲低 OTUB1 可改善斑块进展并稳定动脉粥样硬化斑块。机制分析表明，OTUB1 通过去除 K48 连接的泛素化来增加 PDGFRβ 的稳定性，从而抑制 VSMC 的表型转换。
该研究进一步表明，OTUB1 是血小板衍生生长因子-BB (PDGF-BB) 诱导的 HASMC 增殖、表型转换和迁移所必需的。RNA 测序和质谱分析确定了一组差异表达基因和蛋白质，它们的泛素化受到 OTUB1 耗竭的影响。其中包括与动脉粥样硬化有关的蛋白质，例如 PDGFRβ，它被发现与 OTUB1 相互作用并通过 K48 连接的泛素化受其调控。
载脂蛋白 E 缺陷 (Apoe−/−) 小鼠体内实验表明，沉默 Otub1 可减轻动脉粥样硬化斑块负担并增强斑块稳定性，尤其是在动脉粥样硬化晚期。这项研究表明，通过靶向 OTUB1，有可能开发出新的动脉粥样硬化和心血管疾病的治疗策略。
这项研究承认了动脉粥样硬化的复杂性以及 VSMC 在其进展中的多方面作用。它强调了了解 VSMC 表型转换背后的分子机制以及靶向 OTUB1 等去泛素化酶进行治疗干预的潜力的重要性。这项研究的发现为越来越多的证据提供了支持泛素-蛋白酶体系统在调节动脉粥样硬化中的作用的证据，并确定 OTUB1 是未来研究和药物开发的有希望的靶点。
总体而言，该研究对 OTUB1 在动脉粥样硬化中的作用进行了全面的分析，为控制 VSMC 行为的分子机制和靶向治疗的潜力提供了新的见解。这些发现强调了早期干预和调节 PDGFRβ 等关键蛋白质对有效预防或治疗动脉粥样硬化的重要性。
