科学家发现肠道胰岛素拮抗剂如何通过调节脑信号来控制秀丽隐杆线虫的脂肪减少

在《自然通讯》杂志最近发表的一项研究中，研究人员发现了一种内源性胰岛素拮抗剂，可以调节秀丽隐杆线虫的脂肪减少。

神经系统和肠道之间是如何传递信息的？

中枢神经系统 (CNS) 在系统脂质稳态中发挥重要作用。此外，内分泌激素从外周器官发出信号，将禁食和进食状态信息传递到全身。肠道通过肠激素将内部状态信息传递到大脑和其他器官。

在秀丽隐杆线虫中，脂质主要储存和代谢在肠道中，其利用主要由感觉神经元及其回路决定。此前，本研究的研究人员确定了感觉神经元的特定活动及其在脂质储存中的作用。URX 和 BAG 神经元可以检测和响应周围环境中的氧气水平，而 ADL 和 ADF 神经元则分别感知群体密度和细菌食物。

这些研究人员还发现了 FMRF 酰胺样神经肽 7 (FLP-7)，这是一种脑-肠神经内分泌肽，参与将感觉信息从神经系统传递到肠道。FLP-7 的分泌由 URX 和 ADL 神经元介导，随后由神经肽受体 22 (NPR-22) 检测。

因此，FLP-7/NPR-22 轴代表了感觉神经系统向肠道传递信息的常见脑-肠通路。然而，尽管有证据表明这些信号的存在，但秀丽隐杆线虫的外周器官向神经系统传递信息的机制仍不清楚。

研究结果

本研究调查了秀丽隐杆线虫肠道到大脑信息传递的分子特征。对编码小肽的基因进行了肠道特异性核糖核酸干扰 (RNAi) 筛选，以确定秀丽隐杆线虫 ASI 神经元 (FLP-7 ^ASI ) 中FLP-7 分泌的变化，其中胰岛素样肽 7 ( ins-7 ) 被确定为最有效的靶点。事实上，在没有ins-7的情况下，FLP-7 ^{ASI 的}分泌增加了近两倍。

研究人员还生成了转基因拯救系，其中在用 INT1 特异性启动子处理后，ins-7表达在ins-7无效突变细胞中得到恢复。此外，仅在 INT1 细胞中表达ins-7或在整个肠道中更广泛地恢复 ins-7 表达可完全挽救 FLP-7 ^ASI分泌。

INT1 特异性ins-7 RNAi 和过表达也分别增加和抑制了 FLP-7 ^ASI分泌。此外， FLP-7 ^ASI分泌增加的ins-7无效突变体表现出肠道脂肪储存显著减少，这取决于flp-7基因。

ASI 神经元中flp-7的选择性失活表明， ins-7突变体中的脂肪表型需要ASI 神经元中的flp- 7。ins -7缺失体中脂肪储存的减少也依赖于 flp-7存在下脂肪甘油三酯脂肪酶 1 ( atgl-1 ) 基因的诱导。

研究人员还研究了ins-7与daf-2之间的关系，daf-2 是秀丽隐杆线虫中唯一的胰岛素受体。为此，daf-2突变体降低了 FLP-7 ^{ASI 的分泌，而}ins-7突变体则没有。ASI 神经元特异性daf-2抑制表型复制了整体daf-2突变，而 ASI 特异性daf-2拯救将 FLP-7 的分泌恢复到野生型水平。

通过检查细胞质与细胞核 (C:N) 比来确定 DAF-16 在 ASI 神经元中的定位，这是 DAF-2 功能的一个敏感且准确的标志。在营养充足的野生型动物中，DAF-16 存在于细胞质中，C:N 比为 1.2；然而，在daf-2突变体中，DAF-16 被转移到细胞核中，C:N 比为 0.5。在ins-7突变体和ins-7过表达的线虫中，C:N 比与野生型动物相似。

随后在禁食三小时后评估了这些影响，此时肠道脂肪储存量约 80%。在禁食状态下，野生型动物、ins-7或daf-2突变体中的 DAF-16 定位未在细胞质和细胞核之间转移。相比之下，在ins-7过表达的线虫中，DAF-16 转移至细胞核，C:N 比为 0.8。

在禁食状态下，DAF-2 和 INS-7 在野生型线虫的 ASI 神经元表面共定位，从而表明 INS-7 可能在禁食和进食状态下差异调节 FLP-7 ^{ASI 。}

随后测定了在没有和存在ins-7的情况下 FLP-7 的分泌动力学。在食物匮乏的野生型动物中，FLP-7 分泌的增加直到三小时才明显。

三小时后进食可使 FLP-7 分泌恢复至基线水平。这种进食状态依赖的 FLP-7 调节在ins-7无效突变体中被废除，因为 FLP-7 分泌长期处于高水平，并且与进食或禁食状态无关。

还评估了野生型动物断食后 INS-7 分泌的动态。为此，在断食 30 分钟内观察到 INS-7 分泌增加，并在重新进食后恢复到基线水平。