一种名为ZNRF3的基因已知与癌症有关，它也会扰乱思维。人类大脑依靠这种基因的两个副本来构建合适大小的大脑。如果其中一个副本有缺陷，大脑就会太小或太大——这被称为镜像效应——从而导致各种神经症状。
大约十年前，我们看到一名患者患有一种非常罕见的疾病，他的大脑异常小，言语迟缓，外胚层发育不良——这是一种影响头发、指甲、牙齿和皮肤的先天性疾病。我们对她的部分 DNA 进行了测序，发现ZNRF3 基因的一个副本存在缺陷，而该基因当时还与先天性疾病无关。这种缺陷会导致有害蛋白质的产生。因此，我们怀疑这就是病因。
从那时起，我们又从世界各地收集了另外 11 名患者的 DNA，这些患者被认为在同一基因中发生了有害突变。他们中的大多数人的ZNRF3拷贝存在缺陷，并表现出不同的神经发育迹象，大脑异常大。我们在实验室中测试了该基因的缺陷版本，发现患者的大脑大小与基因突变位置之间存在相关性。经过漫长的诊断过程，我们终于能够确定这些患者患病的确切原因。
全球合作助力罕见病研究
由于本文描述的病症极为罕见，我们依靠专业网络数据库进行全球合作，在该数据库中发布我们的候选基因并收到来自世界各地的匹配结果。我们总共收集了另外 11 名具有相同基因可疑变异的患者。其中 8 名患者有一个ZNRF3缺陷拷贝，而 4 名患者丢失了一个拷贝。在 8 名有缺陷拷贝的患者中，7 名表现出不同的神经发育问题，脑部异常大，而 1 名患者表现出严重的发育迟缓，脑部异常小。4 名仅有一个功能性拷贝的患者没有神经系统症状，但其他器官（如心脏、肾上腺或肾脏）有功能障碍。我们没有观察到任何丢失两个拷贝的患者，这表明缺失这种基因无法维持生命。
ZNRF3 经常在多种癌症中发生突变
ZNRF3基因产生两份蛋白质，这种蛋白质可防止大脑产生过多或过少的脑细胞。它在许多其他器官中也发挥着同样的作用，因此其 DNA 序列的突变会导致细胞增殖失控，因此与多种肿瘤有关，例如结肠癌或肾上腺癌。我们的一项分析显示，ZNRF3 基因中有一个称为RING的小区域，与基因的其余部分相比，许多在癌症中发现的突变都位于该区域。事实上，大多数大脑异常大的患者都在 RING 区域发生突变。这意味着他们一生中患肿瘤的风险可能会增加。
ZNRF3基因中的两个区域对大脑大小至关重要
我们的分析表明，导致发育异常的几乎所有突变都位于基因的两个不同区域：一个位于 RING 区域，另一个位于与另一个名为RSPO的基因相互作用的重要较小区域。结果表明，几乎所有 RING 区域的缺陷都来自脑部异常大的患者，而RSPO相互作用区域的缺陷则来自脑部异常小的患者。
然而，有一名患者的 RING 区域存在缺陷，但大脑却异常小。我们追溯了他的家族史，发现他的母亲在怀孕期间大量吸毒，这可以解释他的大脑异常小（而不是大）。显然，在这种情况下，环境影响可以克服遗传缺陷。
实验室实验和建模解释分子缺陷
ZNRF3基因负责协调生化信号（尤其是 Wnt 信号通路中的信号）的完美平衡，而这种平衡对于产生适当数量的脑细胞必不可少。该基因与RSPO基因协同作用，后者也与 Wnt 信号相互作用。在实验室中，我们创建了不同缺陷版本的ZNRF3基因，并测量了代表 Wnt 信号通路变化的信号。我们发现 RING 区域的缺陷（来自脑部异常大的患者）会增加 Wnt 信号，而 RSPO 相互作用区域的突变（来自脑部异常小的患者）会降低 Wnt 信号。
这些结果表明，右脑大小取决于 Wnt 信号的平衡，一旦 Wnt 信号过强或过弱，都会导致大脑过大或过小。对 ZNRF3 蛋白缺陷版本的复杂建模还发现，RING 区域缺陷会导致酶功能紊乱， RSPO相互作用区域缺陷会导致与相互作用蛋白 RSPO 的结合受损。
针对癌症风险更好地监测和治疗患者
由于 FDA 批准的 Wnt 信号通路调节剂已经面世，这些发现为使用 Wnt 调节剂进行治疗提供了可能性。然而，这种干预必须谨慎对待，因为 Wnt 抑制剂只适用于脑部异常大的患者，而不适用于脑部异常小的患者，即使他们有相同基因的缺陷副本。ZNRF3
基因加入了与脑部大小相关的 Wnt 信号通路中的数十种其他基因的列表。尽管如此，它是迄今为止这些基因中唯一一个导致相反脑部大小的基因，具有独特的区域特异性模式，称为镜像效应。由于 Wnt 信号通路中断时与癌症有关，因此可以为具有缺陷ZNRF3基因的患者制定监测和干预计划并进行个性化治疗。
