威尔康奈尔医学院研究人员领导的一项临床前研究表明，一种名为 PGK1 的酶在脑细胞化学能的产生中发挥着出乎意料的关键作用。研究人员发现，增强其活性可能有助于大脑抵抗可能导致帕金森病的能量不足。
这项研究于 2024 年 8 月 21 日发表在《科学进展》上，提供了证据表明 PGK1 是多巴胺神经元输出信号分支（即轴突）能量产生的“限速”酶，而这些神经元受到帕金森病的影响。这意味着，即使适度提高 PGK1 活性，也能在低燃料条件下恢复神经元能量供应方面产生巨大影响；研究人员表明，这可以防止帕金森病动物模型中通常出现的轴突功能障碍和退化。
我们的研究结果表明，PGK1 确实可以对帕金森病产生重大影响，而且是出乎我们意料的。我非常乐观地认为，这一系列研究有潜力产生新的帕金森病治疗方法。”
蒂莫西·瑞安博士，这项研究的资深作者和威尔康奈尔医学院生物化学三机构教授
该研究的第一作者是瑞安实验室的博士后研究员亚历山德罗斯·科科托斯博士。
帕金森病困扰着大约一百万美国人，是继阿尔茨海默病之后第二大最常见的神经退行性疾病。这种疾病会影响产生多巴胺的关键神经元群，最初会削弱它们的突触或与其他神经元的连接点，最终导致它们死亡。该疾病的症状包括运动障碍、睡眠问题，最终导致痴呆。目前的治疗方法可以缓解症状，但不能阻止疾病进程。
几十年来，各种研究都指出，神经元能量供应不足是导致帕金森病的一个因素，帕金森病是一种影响能量需求极高的神经元的疾病。即便如此，研究人员仍缺乏与能量相关的良好疾病治疗目标。
对 PGK1 的新关注源于最近的研究，这些研究表明，美国食品和药物管理局批准的用于治疗前列腺肥大的药物特拉唑嗪也能增强 PGK1 的能量生产活性，并对多种帕金森病动物模型产生有益作用。然而，在这些研究中，特拉唑嗪增强 PGK1 活性的能力相当弱，其作用机制尚不确定。一项回顾性人类研究进一步证明了该药物在增强神经保护方面的作用，该研究表明特拉唑嗪显著降低了患帕金森病的风险。
“制药公司一直怀疑 PGK1 的这种微弱增强是否可以解释帕金森病模型中的这些益处，”瑞安博士说，他也是威尔康奈尔医学院麻醉学生物化学教授。
在这项新研究中，Ryan 博士的团队通过灵敏的分析帮助解决了这个问题，这些分析阐明了 PGK1 作为神经元中能量生产者的作用。研究人员表明，这一作用非常重要，即使只是稍微提高 PGK1 活性（如特拉唑嗪提供），也足以在葡萄糖水平较低时保持轴突功能，而 PGK1 有助于将葡萄糖转化为化学能的基本单位。实验包括由已知的帕金森病相关基因突变引起的低血糖情况。
研究小组还对一种名为 DJ-1 的蛋白质有了令人惊讶的发现，这种蛋白质因突变而受损是导致帕金森病的另一个已知遗传原因。DJ-1 是一种“伴侣蛋白”，被认为可以通过防止有害蛋白质聚集来保护神经元。然而，研究小组发现，DJ-1 作为 PGK1 的亲密伙伴，发挥着意想不到的能量供应作用；而且，它确实是 PGK1 增强的必要条件。
对于 Ryan 博士来说，这些结果进一步证实了以下理论：由于衰老、遗传和环境因素，最脆弱的多巴胺神经元的能量供应不足是帕金森病的早期诱因，而适度增强一种酶 PGK1 的活性可能足以逆转这种不足并阻止疾病进程。
“现在我可以说，我很确定这种酶就是应该针对的，”Ryan 博士说。“考虑到特拉唑嗪在预防人类帕金森病方面的积极影响，以及这种药物从未针对 PGK1 增强进行优化的事实，考虑到新药可能产生的临床影响是令人兴奋的，与特拉唑嗪相比，这种新药可以更有效、更有选择性地增强 PGK1 活性。”
