大多数人看到糖洒在柜台上后都不会多想。但对于有可卡因使用史的人来说，这种视觉提示可能会引发他们与过去吸毒的强烈联想，并产生寻找毒品的冲动。
大脑中的某些回路有助于在个人经历和经历发生的环境之间形成自然关联。这些关联在适应性学习的协调中起着关键作用。当成瘾物质被引入时，这种耦合机制可能会被劫持，从而使吸毒行为与与吸毒经历相关的人、地点或情况等线索联系起来。这些与毒品环境的关联成为导致一个人易复发的关键因素。
在《自然通讯》杂志最近发表的一篇文章中，南卡罗来纳医科大学 (MUSC) 的一个研究小组由神经科学系主任 Christopher Cowan 博士领导，发现了一种机制，通过这种机制，这些药物背景关联受伏隔核中的一小部分细胞调节。伏隔核是药物依赖性多巴胺增加与其奖励效应相关的地方。MUSC 团队试图了解调节因子神经元 PAS 结构域蛋白 4 (NPAS4) 如何控制药物背景关联的形成和维持。这项研究还利用小鼠模型揭示了 NPAS4 如何影响未来的吸毒行为。
“这些与毒品相关的关联将成为未来寻求毒品的诱因，”考恩解释道，并强调了为什么科学家了解这些关联如何形成非常重要。
MUSC 团队包括前研究生 Brandon Hughes 博士、现任博士后研究员 Jessica Huebschman 博士和神经科学系助理教授 Makoto Taniguchi 博士。
对于患有物质使用障碍的人来说，经历让他们想起吸毒的环境或某些线索可能会阻碍他们戒毒，并促使他们重新开始吸毒。
MUSC 的研究人员在伏隔核内发现了一小群细胞，这些细胞似乎对药物情境关联至关重要。他们发现，当暴露于可卡因时，这些表达 NPAS4 的神经元的百分比会增加。NPAS4 是一种转录因子，有助于调节细胞对各种刺激（包括药物）引起的神经元活动的反应。MUSC 团队专门研究了伏隔核中的 NPAS4，因为该区域已知可以调节动机和奖励相关学习。
在确定了这一小群响应可卡因而表达 NPAS4 的神经元后，研究人员研究了抑制这些神经元的行为影响。如果没有这些细胞的活动，小鼠在与可卡因相关的环境中就不再表现出寻求毒品的行为。
“NPAS4 是大脑中的一种分子，它正在努力保持系统尽可能正常运转，”考恩说。“但药物正在利用这一点，并利用它为自己谋利。”
接下来，研究小组想了解 NPAS4 如何帮助形成药物背景关联。为此，他们研究了伏隔核中两种主要细胞类型（表达多巴胺受体的 D1 和 D2 神经元）内的 NPAS4。多巴胺是大脑中的主要神经递质，在奖励相关学习中起着至关重要的作用。
“传统上，D1 神经元倾向于促进寻求毒品的行为，而 D2 神经元则倾向于反对这种行为，”考恩解释道。“所以，这有点像这种动机回路的阴阳、推拉。当动物遇到与毒品相关的环境时，它会激活 D1 和 D2，但 D1 通常会获胜。”
令人惊讶的是，这项研究表明，D2 神经元中的 NPAS4 而非 D1 神经元中的 NPAS4 是情境相关药物寻求所必需的。考恩说，起初，这一发现似乎有些违反直觉。这种蛋白质如何通过在通常反对药物寻求的细胞中发挥作用来促进药物寻求行为？
如果 D2 神经元充当吸毒的“刹车”，那么 NPAS4 就会有效地削弱这种“刹车”。结果，毒品与环境的关联得到加强，进一步寻求毒品行为的可能性可能会增加。
“药物可能发挥多种作用，”考恩说。“显然，它们会加强和形成情境记忆，但它们也会抑制大脑抵抗这种联想的能力。”
如果研究人员能够更好地了解导致药物背景关联的因素，他们将能够找到新的治疗目标，以减少药物滥用的复发。
“最终，长期目标是了解 NPAS4 如何介导这些影响，以帮助设计潜在的治疗方法，”考恩解释道。
