自然界中富含具有显著药用价值的化合物。一个显著的例子是青霉素，它是从青霉菌中偶然发现的。这一发现彻底改变了细菌感染的治疗方法，并凸显了天然化合物在医学上的潜力。从那时起，从植物、真菌和细菌中鉴定、分离和合成新型生物活性化合物已成为药物开发的基础。
最近，两组天然存在的生物活性化合物引起了广泛关注：来自真菌紫曲霉的紫罗兰类 A–F和来自真菌Eutypella scoparia的 eutyscoparols AG 。这些化合物具有相似的结构，具有 2,3-烷基化喹啉部分和羟甲基，被认为具有抗疟疾和抗菌特性。继 2014 年和 2020 年首次发现这些化合物后，科学家们一直在努力大量生产这些化合物以供进一步研究。
在最近的一项研究中，东京理科大学 (TUS) 的研究人员在理学院应用化学系副教授 Takatsugu Murata 和教授 Isamu Shiina 的带领下，取得了重大进展，开发出了一种合成 eutyscoparol A 和 violaceoid C 的有效方法。他们的研究成果发表在《亚洲有机化学杂志》第 13 卷第 7 期的封面上，并于 2024 年 4 月 25 日发表，可能带来新的治疗方法或药物。
Murata 博士表示：“Eutyscoparol 是一类尚未彻底探索其药理活性的化合物。我们的目标是通过人工合成实现这一目标，并支持新药的开发。”
研究人员采用逆合成分析简化生产过程。这种方法将复杂分子分解成更简单、更易于获取的材料。他们采用这种方法从市售的二腈（6）开始，经紫罗兰素 A（1 ）中间体，合成了 eutyscoparol A（ 4）和紫罗兰素 C（3 ） 。之所以选择二腈，是因为它们易于获取，且可转化为醛（5），而醛是紫罗兰素 A 中间体的前体。为了制备醛（5），首先将二腈（6）转化为二酯。然后，用叔丁基二苯基硅基 (TBDPS) 保护二酯中的羟基，形成受保护的醚。将该醚还原形成对称二醇。然后选择性保护二醇中的一个羟基，生成不对称四氢吡喃 (THP)-醚，再将其氧化生成醛。
制备好醛后，研究人员通过一系列反应合成了紫罗兰素 A ( 1 ) 和外消旋紫罗兰素 B ( 2 ) 中间体。为了制备紫罗兰素 A ( 1 )，首先将醛烷基化形成中间体，然后使用甲磺酰化或 Julia–Kocienski 试剂将其转化为烯烃。用异丙醇除去烯烃中的 THP 保护基，得到醇。最后，从醇中除去两个 TBDPS 基团，得到紫罗兰素 A ( 1 )。使用类似方法合成外消旋紫罗兰素 B ( 2 )。
这些改进使工艺效率大大提高。研究人员用 8 步合成了紫罗兰素 A ( 1 )，产率为 33%，而之前的 10 步工艺产率仅为 11%。同样，他们用 8 步制备了外消旋紫罗兰素 B (外消旋- 2 )，产率为 35%，而之前的 9 步工艺产率为 15%。
成功合成中间体后，研究人员继续生产紫罗兰素 C ( 3 ) 和 eutyscoparol A (4 )。紫罗兰素 C ( 3 ) 的合成相对简单，只需对紫罗兰素 A ( 1 )中的双键进行氢化，即可高效生成紫罗兰素 C ( 3 )。对于 eutyscoparol A ( 4 )，研究人员通过将反应混合物与碳酸钾和碘甲烷回流，选择性地甲基化了紫罗兰素 A ( 1 )中三个羟基中的两个。总体而言，紫罗兰素 C ( 3 ) 的合成分为 9 步，产率为 30%，eutyscoparol A ( 4 ) 的合成分为 9 步，产率为 28%。
由于产量提高和合成步骤简化，所提出的方法使得大规模生产这些化合物变得更加容易，并可能进一步研究其潜在的治疗特性。“亚克级紫罗兰素 A 和 eutyscoparol C 的合成将有助于我们研究它们的药理作用，我们预计这些作用将包括细胞毒性、抗菌和抗疟活性，” Shiina 教授总结道。
