为了转录基因中包含的信息或修复 DNA 中每天发生的数十次断裂，我们的酶必须能够直接接触 DNA 才能发挥其功能。然而，在细胞核中，这种接触受到限制，因为 DNA 链通常紧密缠绕并包裹在蛋白质周围，就像线缠绕在线轴上一样。
劳伦斯伯克利国家实验室 (Berkeley Lab)、加州大学伯克利分校、系统生物学研究所和拉瓦尔大学的研究人员现在对能够接触到紧密 DNA 的蛋白质复合物 TIP60 有了更好的了解。了解 TIP60 的详细结构和行为可以深入了解蛋白质复合物发挥作用的不同疾病，例如阿尔茨海默氏症和各种癌症。这项研究于 8 月 1 日发表在《科学》杂志上。
这项合作研究将结构和功能分析以强有力的方式结合在一起，让我们了解这种复杂的大分子组装体如何发挥其作用来调节我们基因组的读取。人类 TIP60 的结构揭示了进化如何导致两种不同的分子功能合并为一个复合体，重新调整结构模块的结合方式以适应其双重功能。”
伊娃·诺加莱斯 (Eva Nogales)，伯克利实验室高级研究员、加州大学伯克利分校教授、霍华德·休斯医学研究所研究员
研究人员能够研究这种由 17 种蛋白质组成的复合物的结构及其成分之间的相互作用。他们使用了多种方法，包括加州大学伯克利分校诺加莱斯实验室的高分辨率低温电子显微镜。这项技术让三位科学家获得了 2017 年诺贝尔化学奖，它使科学家能够在原子尺度上看到蛋白质的结构。
“高分辨率低温电子显微镜使得研究蛋白质等复杂生物系统的分子结构成为可能，这是以前其他方法无法实现的，”拉瓦尔大学医学院教授、魁北克大学拉瓦尔研究中心研究员、这项研究的联合负责人 Jacques Côté 解释道。
为了阐明 TIP60 的结构，Nogales 和她在伯克利实验室和加州大学伯克利分校的团队净化并研究了 Côté 团队制备的样本。“Nogales 教授不仅拥有进行此类分析所需的专业设备，而且她在高分辨率低温电子显微镜方面的专业知识也得到了全世界的认可，”他说。
TIP60 功能障碍与多种癌症有关，包括结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌和转移性黑色素瘤。它还与阿尔茨海默氏症等神经系统疾病有关。
Côté 说：“当 DNA 的获取受到限制时，修复 DNA 断裂的酶就无法发挥作用，从而导致严重的细胞损伤。肿瘤抑制基因也会出现同样的问题。为了使它们表达，TIP60 必须能够在 DNA 上打开一个开口。”
Côté 表示，如果我们希望针对与低水平 TIP60 相关的疾病（包括阿尔茨海默氏症）开发新的靶向疗法，那么充分了解 TIP60 的结构至关重要。
“对于这些疾病，我们可以开发与 TIP60 活性位点结合的分子来激活它，”Côté 说。
他补充说，对于癌症，向受影响的组织施用 TIP60 抑制剂或许可以局部减缓癌细胞的增殖。
“目前，还没有好的TIP60抑制剂，”他说。“既然这种复合物的结构已经为人所知，我们希望事情会有所进展。”
