根据约翰霍普金斯大学医学院和约翰霍普金斯金梅尔癌症中心及其彭博金梅尔癌症免疫治疗研究所研究人员指导的一项新研究，肿瘤微环境中一种名为 Meteorin-like (METRNL) 的蛋白质会消耗T 细胞的能量，从而严重限制其抗癌能力。找到阻断 METRNL 信号对肿瘤浸润 T 细胞影响的方法，可能会让这些免疫细胞重新获得消除肿瘤所需的能量。
该项工作的报告于2024年8月6日发表在《免疫》杂志上。
METRNL 之前曾在医学文献中被描述过；最初被认为有助于动物（和人类）保暖，因为它可以在脂肪细胞的线粒体（能量工厂）上打洞，使其产生热量。然而，约翰霍普金斯大学神经外科助理教授、这项研究的主要作者克里斯托弗·杰克逊 (Christopher Jackson) 医学博士说，此前人们并不知道它在癌症或 T 细胞中具有活性。
杰克逊解释说，当 T 细胞试图消灭肿瘤时，慢性刺激/压力状态会导致它们分泌 METRNL。一旦分泌出 METRNL，它就会与线粒体相互作用，并在电子传递链中戳出一个洞，电子传递链是一簇参与产生能量过程的蛋白质。当 T 细胞无法再满足其能量需求时，它们就会停止试图杀死癌细胞，从而使癌细胞得以繁殖和扩散。
其他人已经证明代谢功能障碍会限制 T 细胞对抗癌症的能力，但我们是第一批描述导致这种情况发生的独立信号通路的人之一。之前的大部分研究都研究了肿瘤中特定营养素的缺乏如何限制 T 细胞的功能。问题是这很难改变，因为很难将正确的营养素送入肿瘤并将它们引导到 T 细胞。我们可以通过靶向信号通路做得更好，因为我们可以阻断它或打开或关闭它，但到目前为止，还没有人发现这种可以恢复肿瘤中 T 细胞代谢健康的通路。”
Christopher Jackson 医学博士，约翰霍普金斯大学神经外科助理教授
在一系列实验室研究中，研究人员首先研究了未经治疗的脑肿瘤（胶质母细胞瘤）、前列腺癌、膀胱癌和肾细胞/肾癌患者的肿瘤组织和血液中的 T 细胞，并进行了 RNA 测序，试图找出导致肿瘤功能障碍的基因。METRNL是表达最高的基因。
接下来，他们想找出是什么让 T 细胞分泌 METRNL，结果发现原因是慢性刺激。正常情况下，免疫系统在受到刺激抵抗感染时会激活，然后在疾病痊愈时减弱。但在癌症环境中，T 细胞受到慢性刺激，导致其功能失调。METRNL 还被发现由肿瘤中的其他免疫细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）分泌，但它专门作用于 T 细胞。
进一步研究发现，METRNL 直接作用于线粒体，并解耦电子传递链。随着 T 细胞失去能量并开始衰竭，它们会更多地尝试使用葡萄糖（天然糖）作为备用能量来源。但是，由于肿瘤环境中葡萄糖含量低，它们会继续挣扎并最终死亡。这是肿瘤继续生长的方式之一。研究人员在研究中发现，在不同癌症类型模型中删除 METRNL 普遍延缓了肿瘤生长。
最后，研究人员观察到，METRNL 是通过一个名为 E2F 的转录因子家族（控制从 DNA 到 RNA 的遗传信息转录速率的蛋白质）激活的，它依赖于一个叫做 PPAR delta 的受体的信号传导，调节这些下游因子可以阻断 METRNL 的作用。
杰克逊表示，下一步是确定这种方法如何帮助患者。他和同事们正在积极研究针对 METRNL-E2F-PPAR delta 通路的不同方法，或将靶向治疗与其他免疫疗法相结合。
“我们认为，目前一些免疫疗法失败的原因之一是它们需要从免疫细胞中获取更多能量，而这些免疫细胞的功能已经下降，”他说。“阻断该通路可能会让这些过去可能无效的免疫疗法变得更加有效，因为 T 细胞将有足够的能量来满足增加的需求。”
