日本理化学研究所脑科学中心 (CBS) 的 Takaomi Saido 及其团队发现了一种对抗阿尔茨海默病的新方法。研究人员使用患有这种疾病的小鼠，发现用多巴胺治疗可以缓解大脑的生理症状并改善记忆力。这项研究于 8 月 6 日发表在科学期刊《科学信号》上，研究了多巴胺在促进脑啡肽酶产生方面的作用，脑啡肽酶是一种可以分解大脑中有害斑块的酶，而有害斑块是阿尔茨海默病的标志。如果在人体临床试验中发现类似的结果，这可能会带来一种治疗这种疾病的全新方法。
神经元周围形成硬化斑块是阿尔茨海默病最早的迹象之一，通常在检测到记忆力减退等行为症状的几十年前就开始了。这些斑块是由肽 β-淀粉样蛋白的碎片随着时间的推移而积累而形成的。在这项新研究中，Saido 在 RIKEN CBS 的团队专注于酶脑啡肽酶，因为之前的实验表明，通过基因操作在大脑中产生过量的脑啡肽酶（这一过程称为上调）可减少小鼠的 β-淀粉样蛋白斑块并改善记忆力。
虽然通过基因操作使小鼠产生脑啡肽酶在实验中很有用，但要治疗患有这种疾病的人，我们需要一种使用药物的方法。脑啡肽酶药片或注射剂是不可行的，因为它无法从血液进入大脑。因此，新研究的第一步是对许多分子进行繁琐的筛选，以确定哪些分子可以自然地上调大脑正确部位的脑啡肽酶。该团队之前的研究使他们将搜索范围缩小到下丘脑产生的激素，他们发现将多巴胺应用于培养皿中培养的脑细胞可以提高脑啡肽酶水平并降低游离 β-淀粉样蛋白水平。
现在，严肃的实验开始了。他们使用 DREADD 系统，将微小的设计受体插入小鼠腹侧被盖区产生多巴胺的神经元中。通过在小鼠的食物中添加匹配的设计药物，研究人员能够持续激活小鼠大脑中的这些神经元，而且只激活这些神经元。与培养皿中的情况一样，激活会导致脑啡肽酶增加，游离 β-淀粉样蛋白水平降低，但仅限于小鼠大脑前部。但这种治疗能去除斑块吗？可以。研究人员使用一种特殊的阿尔茨海默病小鼠模型重复了该实验，小鼠中会产生 β-淀粉样蛋白斑块。八周的慢性治疗导致这些小鼠前额叶皮层中的斑块明显减少。
DREADD 系统是一种令人难以置信的系统，可以精确操纵特定神经元。但它对人类临床环境用处不大。最后的实验测试了 L-DOPA 治疗的效果。L-DOPA 是一种多巴胺前体分子，常用于治疗帕金森病，因为它可以从血液进入大脑，然后在大脑中转化为多巴胺。用 L-DOPA 治疗模型小鼠导致脑啡肽酶增加，大脑前额叶和后部β-淀粉样斑块减少。用 L-DOPA 治疗 3 个月的模型小鼠在记忆测试中的表现也优于未治疗的模型小鼠。
测试表明，正常小鼠的脑啡肽酶水平会随着年龄的增长而自然下降，特别是在大脑前额叶，这或许使其成为临床前或高风险阿尔茨海默病诊断的良好生物标志物。多巴胺如何导致脑啡肽酶水平升高仍不得而知，这是 Saido 团队的下一个研究课题。
我们已经证明，左旋多巴治疗可以帮助减少有害的β-淀粉样斑块，并改善阿尔茨海默病小鼠模型的记忆功能。但众所周知，左旋多巴治疗对帕金森病患者有严重的副作用。因此，我们的下一步是研究多巴胺如何调节大脑中的脑啡肽酶，这应该会产生一种可以在阿尔茨海默病临床前阶段启动的新预防方法。”
该研究的第一作者 Watamura Naoto
