CLL
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种起源于成熟 B 细胞的克隆性增殖性肿瘤。其特征为形态成熟但功能异常的 CD5+/CD19+/CD23+ 淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴结和脾脏中病理性蓄积。CLL 的病程异质性极强，部分患者可带病生存数十年。根据 2024-2025 年 NCCN 和 iWCLL 指南，IGVH 突变状态、TP53 缺失（del(17p)）及 ATM 缺失（del(11q)）是决定治疗优先级及预后的核心分子标志。现代疗法以 BTK抑制剂 和 BCL-2抑制剂 为核心，实现了从减毒化疗向精准靶向清除的根本性转变。
分子机制：信号过载与凋亡逃逸
CLL 的发生涉及 B 细胞发育过程中的遗传受损与微环境信号的恶性互动：
- BCR 信号通路亢进： CLL 细胞通过 B 细胞受体（BCR）持续接收来自淋巴结微环境的伪生存信号。BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）是该路径的核心节点，其过度激活驱动了细胞的增殖与组织浸润。
- BCL-2 抗凋亡机制： [Image illustrating BCL-2 protein blocking apoptosis in B-lymphocytes] CLL 细胞高表达 BCL-2 蛋白，该蛋白通过中和促凋亡因子，强制维持恶性淋巴细胞的“长生不老”，导致其在体内不断蓄积。
- IGVH 突变与分化： IGVH 未突变型（Unmutated）源于原始 B 细胞，预示着 BCR 信号更强、侵袭性更高；而突变型（Mutated）预后相对较好。
- Richter 转化： 约 2%-10% 的 CLL 患者会演变为侵袭性极强的大 B 细胞淋巴瘤，通常伴有复杂的基因组重排和 TP53 的双等位基因失活。
临床景观：Binet 分期与 2025 年分子风险图谱
| Binet 分期 | 特征 (受累淋巴区域) | 2025 年风险分子指标 |
|---|---|---|
| A 期 | < 3 个区域；无贫血及血小板减少。 | IGVH 突变型常见。多数患者建议“观察等待”。 |
| B 期 | ≥ 3 个区域；血细胞计数基本正常。 | 需结合淋巴细胞倍增时间评估治疗时机。 |
| C 期 | Hb < 100g/L 或 BPC < 100×10⁹/L。 | 常伴有 del(17p) 或 del(11q)。必须启动治疗。 |
治疗策略：MRD 驱动的有限疗程方案
- 二代 BTK 抑制剂首选： 泽布替尼（Zanubrutinib）和阿卡替尼在 2025 年的一线治疗中优于一代伊布替尼，因其具有更高的选择性和更低的心房颤动风险。
- BCL-2 + CD20 联合： 维奈克拉 联合奥妥珠单抗是针对 del(17p) 或 TP53 突变患者的金标准，能够诱导深度的 MRD 阴性。
- 固定疗程 (Fixed Duration)： 不同于以往的终身服药，2025 年推崇“靶向双联、固定周期”模式，患者在达到深度缓解后可实现安全停药。
- CAR-T 与双抗探索： 针对多线 TKI 耐药的 CLL，CAR-T 细胞疗法及 CD3/CD20 双特异性抗体正在成为新的挽救手段。
关键关联概念
- MRD： 决定 CLL 能否安全停药的核心生化标尺。
- IGVH： 判别 CLL 细胞起源及侵袭性的分子分水岭。
- BTK抑制剂： 阻断 BCR 信号传导的基石药物。
- Richter转化： CLL 预后最凶险的临床演变。
- 11q UPD： 导致 ATM 基因失活、驱动 CLL 进展的遗传事件。
学术参考文献与权威点评
[1] Hallek M, et al. (2018/2024 更新). iWCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment and management of CLL. Blood.
【学术点评】： CLL 领域的全球最高共识。该文献明确了 CLL 诊断的免疫表型金标准，并对 2024-2025 年间 MRD 阴性作为临床缓解终点的应用给出了详尽的技术规范。
[2] Roberts AW, et al. (2016). Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. New England Journal of Medicine.
【学术点评】： 凋亡路径靶向治疗的开山之作。该研究通过临床数据证实了 BCL-2 抑制剂对 del(17p) 高危患者的卓越疗效，开启了 CLL “无化疗”联合治疗的新纪元。
[3] Brown JR, et al. (2023/2025 更新). Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. NEJM.
【学术点评】： ALPINE 研究。该头对头研究确立了二代 BTK 抑制剂泽布替尼在有效性和安全性（特别是心血管安全性）上对一代药物的压倒性优势，奠定了当今 CLL 的一线治疗格局。