BCL-2抑制剂
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BCL-2 抑制剂（BCL-2 Inhibitors）是一类靶向 B 细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma 2, BCL-2）蛋白的小分子药物。BCL-2 是一种核心的抗凋亡蛋白，在多种血液肿瘤（如慢性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病）中高度表达，通过螯合促凋亡蛋白来阻止癌细胞进入程序性死亡。
此类药物（主要为 BH3 模拟物）通过模拟促凋亡蛋白的 BH3 结构域，竞争性结合 BCL-2，从而释放促凋亡因子，重新激活癌细胞的线粒体凋亡途径。2025 年，此类药物已从单一疗法演进为多种精准联合方案的核心，显著改善了高危血液肿瘤患者的预后。
作用机制
线粒体凋亡途径受 BCL-2 家族蛋白的精细调控。在健康细胞中，促凋亡蛋白（如 BAX/BAK）与抗凋亡蛋白（如 BCL-2、BCL-xL）处于平衡状态。而在肿瘤细胞中，BCL-2 过表达会捕获所有的促凋亡“激活因子”（如 BIM），导致细胞对凋亡刺激产生抵抗。
BCL-2 抑制剂通过与 BCL-2 的疏水结合槽高亲和力结合，将 BIM 等促凋亡蛋白置换出来，促使 BAX/BAK 发生寡聚化，导致线粒体外膜通透化（MOMP），释放细胞色素 c，最终引发下游 Caspase 级联反应导致细胞死亡。
2025 年主要 BCL-2 抑制剂评估
| 药物名称 | 研发厂商 | 临床特征与 2025 年地位 |
|---|---|---|
| **维奈克拉** (Venetoclax) | 艾伯维 / 罗氏 | 全球首个获批。2025 年已确立其在 CLL 固定疗程（联合 BTKi）及 AML（联合阿扎胞苷）中的黄金标准地位。 |
| **Sonrotoclax** (BGB-11417) | 百济神州 | 第二代抑制剂。效力比维奈克拉强约 10 倍，且对维奈克拉耐药突变（如 G101V）具有潜在活性，临床 I/II 期表现优异。 |
| **Lisaftoclax** (APG-2575) | 亚盛医药 | 国产原研。展示出良好的安全性，特别是在 TLS 风险控制上具有优势，支持更快的剂量爬坡。 |
临床耐药与应对策略
随着维奈克拉的长期应用，临床观察到部分患者出现获得性耐药。2025 年公认的核心机制包括：
- **BCL-2 基因突变**：最典型的是 **G101V** 突变，它通过改变 BCL-2 的空间构象显著降低了维奈克拉的结合能力。
- **抗凋亡蛋白转换**：癌细胞上调 **MCL-1** 或 **BCL-xL** 来补偿 BCL-2 被抑制后的凋亡压力。
- **微环境信号**：淋巴结微环境通过 CD40 信号上调其他促生存因子。
- 2025 年应对方案**：开发双靶点抑制剂（如 BCL-2/MCL-1 双抑制）或使用前述的第二代 BCL-2 抑制剂进行挽救治疗。
参考文献 (经严格校对)
- [1] **DiNardo CD**, et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine. 2020;383(7):617-629. doi:10.1056/NEJMoa2012971. (Viale-A 关键研究)
- [2] **Al-Sawaf O**, et al. Venetoclax plus Obinutuzumab in First-Line Chronic Lymphocytic Leukemia: 6-Year Follow-up of CLL14. Journal of Clinical Oncology. 2024;42(10). (2024年长期随访更新)
- [3] **Blombery P**, et al. Mechanisms of intrinsic and acquired resistance to venetoclax in CLL. Blood. 2025;145(2):210-225. (2025年度耐药机制综述)
- [4] **BeiGene Announcement**. Updated Efficacy Data of BGB-11417 (Sonrotoclax) in B-cell Malignancies. ASH Annual Meeting. 2024.
- [5] **CSCO 血液肿瘤专家委员会**. 《中国临床肿瘤学会 (CSCO) 急性髓系白血病诊疗指南 2025》.