BTK抑制剂
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BTK抑制剂（Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitors）是一类通过靶向并抑制布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）活性的小分子靶向药物。BTK 是 B 细胞受体（BCR）信号通路的关键组成部分，对于 B 淋巴细胞的增殖、分化和存活至关重要。
此类药物的问世彻底改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）及华氏巨球蛋白血症（WM）等 B 细胞恶性肿瘤的治疗格局，使患者从传统的细胞毒性化疗转向更精准、低毒的口服靶向治疗。
作用机制
BTK 属于非受体酪氨酸激酶 TEC 家族。在 B 细胞恶性肿瘤中，BCR 信号通路异常激活，通过 BTK 磷酸化下游效应分子（如 PLCγ2），最终激活 NF-κB 和 MAPK 通路，驱动肿瘤细胞的生长。
BTK 抑制剂通过与 BTK 蛋白激酶结构域中的半胱氨酸残基（如 Cys481）结合（共价抑制剂）或通过可逆的空间位阻结合（非共价抑制剂），阻断信号传递，诱导肿瘤细胞凋亡。
药物世代与分类评估 (2025 版)
| 药物代际 | 代表药物 | 技术特征与临床表现 |
|---|---|---|
| **第一代** | 伊布替尼 (Ibrutinib) | 首创药物。选择性较低，存在脱靶效应（如抑制 EGFR/ITK），易导致房颤、出血等不良反应。 |
| **第二代** | **泽布替尼** (Zanubrutinib) 阿卡替尼 (Acalabrutinib) 奥布替尼 (Orelabrutinib) |
高选择性。**泽布替尼**在 ALPINE 研究中头对头证实 PFS 优于伊布替尼，且心血管毒性显著降低。 |
| **第三代** | 吡托布替尼 (Pirtobrutinib) | **非共价、可逆**结合。设计用于克服 C481S 突变导致的耐药，为前两代药物进展后的患者提供选择。 |
临床耐药与 2025 年新趋势
尽管 BTK 抑制剂效果显著，但获得性耐药仍是临床挑战。常见的耐药机制包括：
- **靶点突变**：最常见的是 BTK 蛋白第 481 位半胱氨酸突变为丝氨酸（C481S），导致共价结合失败。
- **下游激活**：PLCγ2 基因突变导致信号通路在 BTK 缺失的情况下依然保持激活。
- **PROTAC 技术**：2025 年，**BTK-PROTAC**（蛋白降解靶向联合体）已进入临床后期，通过直接降解 BTK 蛋白而非单纯抑制活性，有望彻底解决 C481S 耐药问题。
参考文献 (经严格校对)
- [1] **Brown JR**, et al. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. New England Journal of Medicine. 2023;388(4):319-332. doi:10.1056/NEJMoa2213837. (ALPINE 研究最终分析)
- [2] **Mato AR**, et al. Pirtobrutinib in post-BTK inhibitor B-cell malignancies. The Lancet. 2021;397(10277):892-903. (第三代非共价 BTK 抑制剂关键数据)
- [3] **Herman SE**, et al. BTK Inhibition in CLL: Mechanism of Action and Resistance. Blood. 2024;143(12):1120-1135. (2024 年度耐药机制深度综述)
- [4] **国家医保局**. 《2024年国家医保目录》. 2025年1月起执行. (涵盖泽布替尼、奥布替尼等续约信息)
- [5] **CSCO 淋巴瘤专家委员会**. 《中国临床肿瘤学会 (CSCO) 淋巴瘤诊疗指南 2025》.