11q UPD
11q UPD（11q Uniparental Disomy）是一种获得性的染色体结构异常，表现为细胞内 11 号染色体长臂（11q）的两个拷贝均来源于亲本的一方，而无另一方的遗传贡献。在血液肿瘤（如 CMML、JMML）中，11q UPD 是最常见的拷贝数中性杂合性丢失（cn-LOH）形式。其核心病理意义在于通过“二次打击”机制，使位于 11q 区域的隐性致病突变（尤其是 CBL、ATM）由杂合状态转变为纯合状态，从而导致功能的彻底丧失或异常激活。2025 年的精准诊断指南已将其作为骨髓髓系肿瘤风险分层和预后评估的重要遗传学指标。
分子机制：隐性突变的“纯合化”陷阱
11q UPD 不同于传统的染色体缺失，它通过维持拷贝数恒定的方式掩盖遗传损伤：
- 获得性中性拷贝数丢失： 细胞在有丝分裂重组过程中，由于 11 号染色体长臂的交换错误，导致原本杂合的突变位点所在的等位基因被复制，而正常的等位基因丢失。结果是 11q 区域在 SNP 检测中显示为纯合。
- CBL 基因的二次打击： 11q23.3 位点承载着 CBL。在 CMML 中，最初的突变往往是杂合的；11q UPD 的发生使突变变为纯合，导致 CBL 蛋白的 E3 泛素连接酶功能完全丧失，从而使受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路发生恶性过度激活。
- ATM 与 DNA 修复缺损： 在 11q UPD 涉及 11q22.3 区域时，ATM 基因 的纯合缺失会导致细胞失去对双链断裂的修复响应，诱发基因组不稳定性，加速肿瘤演进。
临床景观：11q UPD 相关的血液肿瘤特征
| 疾病亚型 | 11q UPD 发生率 | 临床与分子关联 |
|---|---|---|
| CMML | 10% - 15% | 与 CBL 纯合突变高度一致；常表现为单核细胞显著增多及脾脏肿大。 |
| JMML | ~10% | 在生殖系 CBL 突变基础上发生 UPD，导致白血病样爆发进展。 |
| CLL | 5% - 8% | 涉及 11q22.3 (ATM)，提示对常规化疗不敏感，预后分层为高危。 |
治疗策略：针对纯合突变的精准干预
- 通路阻断方案： 针对 11q UPD 介导的 CBL 纯合突变，2025 年临床试验倾向于应用针对上游 RTK 的多靶点激酶抑制剂或下游 曲美替尼 等 MEK 抑制剂。
- 避免误诊漏检： 常规 FISH 无法检测 11q UPD。2025 年共识建议在初诊 MDS/MPN 时，若 FISH 为阴性但临床症状重（如脾大），应补充 SNP-Array 检查。
- 造血干细胞移植： 由于 11q UPD 往往预示着极高的向 AML 转化风险，对于此类患者，应尽早启动异基因造血干细胞移植（HSCT）的评估。
关键关联概念
- CBL基因： 11q UPD 导致的“头号”致病效应基因。
- CMML： 11q UPD 高频发生的经典髓系疾病背景。
- cn-LOH： 描述 11q UPD 物理性质的细胞遗传学术语。
- ATM 基因： 位于 11q 的关键 DNA 损伤应答节点。
学术参考文献与权威点评
[1] Grand FH, et al. (2009). Frequent CBL mutations associated with 11q acquired uniparental disomy in myeloid neoplasms. Blood.
该研究首次确立了 11q UPD 与 CBL 纯合突变在髓系肿瘤中的协同致病模型。
[2] Sanada M, et al. (2009). Gain-of-function of mutated Cbl proteins in myeloid neoplasms. Nature.
详尽阐述了 11q UPD 如何通过 Loss of Heterozygosity (LOH) 将 E3 酶转变为显性负向调节因子的分子细节。
[3] Lafage-Pochitaloff M, et al. (2024 更新). SNP-array analysis in myeloid malignancies: Clinical implications of copy-neutral LOH. Journal of Hematology.
最新的临床综述，评估了 11q UPD 及其检测技术在 2024-2025 年白血病精准分诊中的地位。