CMML
慢性粒单核细胞白血病（CMML）是一种起源于造血干细胞的克隆性恶性血液肿瘤。根据 WHO（2022）第五版血液肿瘤分类，CMML 归类为骨髓增生异常综合征/骨髓增生性肿瘤（MDS/MPN）。其临床特征为外周血单核细胞持续增多（≥0.5×10⁹/L 且占白细胞比例 ≥10%），同时伴有骨髓发育异常的表现。CMML 的分子特征高度依赖于表观遗传调控基因（如 TET2、ASXL1）及剪接因子（SRSF2）的突变。2025 年的精准诊疗指南强调了基于基因突变谱的风险分层管理，异基因造血干细胞移植仍是目前唯一的治愈手段。
分子机制：表观遗传紊乱与信号通路重塑
CMML 的发病是由多个层面的克隆演化驱动的，其分子机制呈现出明显的阶段性特征：
- 表观遗传起始突变： TET2 突变通常作为早期克隆事件出现。TET2 缺失导致 DNA 去甲基化障碍，使造血祖细胞偏向于单核系分化。
- RNA 剪接缺陷： SRSF2 突变与单核细胞表型的产生高度相关。它通过改变关键转录本的剪接，协同 TET2 驱动单核细胞的恶性增殖。
- RAS 信号激活： 在 MPN 型 CMML 患者中，常检测到 NRAS/KRAS 或 CBL 突变。这些突变导致信号通路持续激活，表现为白细胞计数显著升高及脾脏肿大。
- 预后驱动因子： ASXL1 突变是独立于分级标准的预后不良指标，它通过改变组蛋白修饰，促进基因组不稳定并加速向急性髓系白血病（AML）转化。
[Image showing clonal evolution in CMML from TET2 mutation to additional kinase signaling mutations]
临床景观：分型、分级与风险预测
| 分级标准 (WHO) | 原始细胞比例 (血/髓) | 临床表型特征 |
|---|---|---|
| CMML-0 | 血 < 1% 且 髓 < 5% | 病程相对惰性，主要表现为贫血和单核细胞增多。 |
| CMML-1 | 血 2-4% 或 髓 5-9% | 具有中等程度的转化风险，需密切监测分子学指标。 |
| CMML-2 | 血 5-19% 或 髓 10-19% | 高危型，极易转化为急性白血病（AML），建议尽早干预。 |
| MDS型 vs MPN型 | 以 WBC 13×10⁹/L 为界 | MPN型（WBC高）常伴脾大；MDS型以血细胞减少为核心。 |
治疗策略：从对症减毒到表观遗传修复
- 去甲基化药物（HMAs）： 阿扎胞苷 或 地西他滨 是目前 CMML 的一线药物，尤其适用于 MDS 型及高危患者。其机制在于修复 TET2 缺失导致的甲基化稳态失衡。
- 细胞减灭治疗： 针对 MPN 型（白细胞显著升高）患者，羟基脲 仍是控制外周血象、减轻脾大症状的首选方案。
- 造血干细胞移植 (HSCT)： 2025 年国际共识建议，对于 CPSS 评分高危、伴有 ASXL1 突变或原始细胞增多的中青年患者，应尽早启动异基因移植评估。
- 靶向与联合探索： 针对 RAS 通路活化的患者，临床正探索 JAK 抑制剂（如芦可替尼）联合 HMAs 的疗效；针对 BCL-2 抑制剂（维奈克拉）的联合方案也在高危 CMML 中显示出初步潜力。
关键关联概念
- TET2： CMML 中发生率最高的驱动变异基因。
- JMML： 需与 CMML 严密鉴别的儿童髓系白血病。
- ASXL1： 提示 CMML 预后极劣的关键分子指标。
- 阿扎胞苷： 针对表观遗传缺陷的核心干预药物。
- 单核细胞增多： 诊断 CMML 的核心临床阈值。
学术参考文献与权威点评
[1] Arber DA, et al. (2022). The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematopoietic and Lymphoid Tumours. Leukemia.
[权威点评]：该分类正式将 CMML 确立为独立的 MDS/MPN 亚型，并更新了基于原始细胞比例的精细化评分标准。
[2] Patnaik MM, Tefferi A. (2022). Chronic myelomonocytic leukemia: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. American Journal of Hematology.
[权威点评]：系统性回顾了 CMML 的分子图谱，强调了 ASXL1 和 TET2 在预后判研中的核心价值。
[3] Itzykson R, et al. (2013). Prognostic score including gene mutations in chronic myelomonocytic leukemia. Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：经典的 CPSS 评分系统奠基之作，首次将分子学特征整合入 CMML 的临床预后评估模型。