MPN
骨髓增生性肿瘤（MPN）是一组起源于多能造血干细胞的克隆性恶性血液疾病，其特征为骨髓中一系或多系髓系细胞（红细胞、粒细胞或血小板）病理性过度增殖。根据 WHO（2022）第五版分类，经典 MPN 主要包括 真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET） 和 原发性骨髓纤维化（PMF）。MPN 的分子发病机制高度依赖于“驱动突变”（JAK2、CALR 或 MPL）诱导的 JAK/STAT 通路持续激活。2025 年的临床管理重点在于血栓风险分层、预防纤维化进展以及应用新型 JAK 抑制剂和干扰素制剂。
分子机制：信号通路的“常开”开关
MPN 的病理生物学核心是造血祖细胞脱离了正常的细胞因子调控，其激活级联如下：
- JAK2 V617F 突变： 这是 MPN 中最常见的遗传变异。突变发生在 JAK2 的假激酶结构域（JH2），解除了对激酶结构域（JH1）的自抑制，导致激酶持续磷酸化下游的 STAT3/5。
- CALR 突变： 突变的钙网蛋白（CALR）获得了与血小板生成素受体（MPL）结合的能力，从而在没有配体的情况下模拟了受体激活信号。
- 细胞因子超敏： 活化的 STAT 蛋白入核上调促生长基因表达，使造血前体细胞对 EPO、TPO 等细胞因子产生超敏反应，导致克隆性血细胞呈指数级增长。
- 炎症微环境： MPN 不仅是细胞增殖性疾病，还伴随严重的全身炎症反应。异常克隆分泌大量细胞因子（如 TNF-α、IL-6），驱动了骨髓纤维化的演进和全身症状。
临床景观：三大经典亚型对比
| 亚型名称 | 基因突变特征 | 主要临床表现 |
|---|---|---|
| 真性红细胞增多症 (PV) | JAK2 V617F (>95%) | 全血细胞增多（以红系为主），血红蛋白显著升高，高粘滞血症，常伴脾大。 |
| 原发性血小板增多症 (ET) | JAK2 (55%), CALR (25%), MPL (5%) | 持续性血小板计数升高（≥450k），血栓形成风险高，出血风险亦存。 |
| 原发性骨髓纤维化 (PMF) | JAK2 (60%), CALR (25%), MPL (8%) | 进行性贫血、显著脾大、骨髓纤维化。预后最差，易转化为急性白血病（AML）。 |
治疗策略：风险分层与多靶点干预
- 血管事件预防： 对 PV 和 ET 患者，低剂量阿司匹林和静脉放血（针对 PV）是维持 HCT < 45% 的基石疗法，旨在降低致死性血栓风险。
- 细胞减灭治疗： 羟基脲 (HU) 仍是一线选择。2025 年指南更强调长效干扰素（如 罗培干扰素）在年轻患者中的应用，因其具有诱导分子学缓解的潜力。
- JAK 抑制剂： 芦可替尼 (Ruxolitinib) 是中高危 PMF 和 HU 耐药 PV 的核心药物，能显著缩小脾脏体积、改善全身炎症症状。新型抑制剂如 莫普替尼 (Momelotinib) 可额外改善贫血。
- 转化医学前沿： 针对纤维化通路的新型组合（如 JAKi 联合 BET 抑制剂或 Bcl-2 抑制剂）正在开展三期临床；异基因造血干细胞移植仍是 PMF 唯一的治愈手段。
关键关联概念
- JAK2： MPN 家族最核心的驱动突变载体。
- CMML： 具有 MPN 和 MDS 双重特征的重叠性骨髓肿瘤。
- STAT 蛋白： JAK 激酶激活后的下游直接效应转录因子。
- 芦可替尼： 改变中高危 MPN 治疗格局的靶向药物。
- 骨髓纤维化： MPN 疾病演进过程中的严重病理归宿。
学术参考文献与权威点评
[1] Tefferi A, Barbui T. (2023/2025 更新). Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2024 update on diagnosis, risk-stratification and management. American Journal of Hematology.
[权威点评]：该更新系统梳理了基于分子突变负荷的最新预后评分系统（MIPSS），为个体化治疗提供了标准。
[2] Vainchenker W, Kralovics R. (2017). Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms. Blood.
[权威点评]：经典文献。详述了 JAK2、CALR 和 MPL 突变如何通过单一信号轴驱动不同的临床表型。
[3] Khoury JD, et al. (2022). The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematopoietic and Lymphoid Tumours. Leukemia.
[权威点评]：官方分类标准。明确了 MPN 各亚型的诊断金标准，特别是对“前纤维化期 PMF”的界定。