免疫排斥
免疫排斥（Immune Rejection）是受者免疫系统识别并破坏外来移植物（器官、组织或细胞）的病理生理过程，其本质是机体对“非己”抗原（主要是HLA分子）的防御性应答。与GvHD（移植物攻击宿主）相反，免疫排斥是“宿主攻击移植物”（HvG）。在细胞治疗领域，异体细胞（如通用型 CAR-T 或 iPSC 衍生细胞）在体内的存活时间主要受限于宿主 T 细胞和 NK 细胞的清除作用。克服排斥是实现“现货型”（Off-the-shelf）产品的核心CMC挑战。
病理分型：时间与机制的维度
根据发生时间和病理机制，免疫排斥主要分为以下三类，其防控难度逐级递增：
- 超急性排斥 (Hyperacute)： 发生在数分钟至数小时内。
机制： 受者体内预存有针对供者 HLA 或 ABO 血型的抗体。抗体结合血管内皮，激活补体系统，导致血栓形成和移植物坏死。这是“配型”必须避免的红线。 - 急性排斥 (Acute)： 发生在数天至数周内。
机制： 主要由 T细胞 介导。宿主 DC 细胞摄取供者抗原，激活 CD8+ T 细胞直接杀伤移植物，或由 CD4+ T 细胞辅助 B 细胞产生抗体。这是临床免疫抑制剂（如 CNI）的主要防控对象。 - 慢性排斥 (Chronic)： 发生在数月至数年后。
机制： 复杂的免疫炎症与组织修复交织，表现为血管硬化和纤维化。这是目前器官移植长期存活的最大障碍，且药物治疗效果有限。
细胞治疗中的“隐形战机”策略
为了开发异体通用的细胞药物（如 UCAR-T），科学家们借鉴肿瘤免疫逃逸机制，通过基因编辑赋予细胞“免疫隐身”能力：
- 敲除 MHC-I： 利用 CRISPR/Cas9 敲除 B2M 基因，使细胞表面不再表达 HLA-I 分子，从而躲避宿主 CD8+ T 细胞的识别。
风险： “丢失自我”（Missing-self）信号会激活宿主 NK细胞 的杀伤。 - NK 抑制策略： 在敲除 MHC-I 的同时，过表达 HLA-E 或 HLA-G，这些非经典 MHC 分子能结合 NK 细胞表面的抑制性受体（NKG2A），发出“Don't eat me”信号。
- MSC 的天然优势： MSC 因其低表达 HLA-I、不表达 HLA-II，且能主动分泌 IDO 抑制周围 T 细胞，具有天然的“免疫豁免”特性，无需复杂的基因编辑即可实现异体应用。
宿主抗移植物 (HvG) vs 移植物抗宿主 (GvHD)
| 维度 | 免疫排斥 (HvG) | 移植物抗宿主 (GvHD) |
|---|---|---|
| 攻击方向 | 宿主(Host) ➔ 移植物(Graft) | 移植物(Graft) ➔ 宿主(Host) |
| 效应T细胞 | 宿主 T 细胞 | 供者 T 细胞 (混入移植物中) |
| 临床后果 | 治疗失败 (如CAR-T快速消失) | 多器官损伤 (皮疹/腹泻/肝损) |
| 细胞药解决 | 敲除 B2M / 强效清淋预处理 | 敲除 TCR / 使用 MSC / NK |
参考文献与学术点评
[1] Medawar P B. (1944). The behaviour and fate of skin autografts and skin homografts in rabbits. Journal of Anatomy.
[学术点评]：移植免疫学的开山之作，证明了排斥反应是一种系统性的获得性免疫应答，Medawar 因此获得诺贝尔奖。
[2] Gornalusse G G, et al. (2017). HLA-E-expressing pluripotent stem cells escape allogeneic responses and lysis by NK cells. Nature Biotechnology.
[学术点评]：提出过表达 HLA-E 可有效抑制 NK 细胞对 MHC-I 缺失细胞的杀伤，为通用型 iPSC 产品的基因编辑提供了标准范式。
[3] Ingulli E. (2010). Mechanism of cellular rejection in transplantation. Pediatric Nephrology.
[学术点评]：系统阐述了直接识别、间接识别和半直接识别三种抗原提呈途径在急性排斥中的作用。