TCR-T治疗

TCR-T 治疗 (TCR-T Therapy)

TCR-T 细胞识别 pMHC 复合体机制示意图
全称	T Cell Receptor-Engineered T Cell Therapy
核心靶点	胞内抗原 (Intracellular Antigens)
关键限制	HLA分型 限制性
研发阶段	临床试验/早期上市 (如 Afami-cel)

TCR-T 治疗（T Cell Receptor-Engineered T Cell Therapy）是一种通过基因工程技术，在 T 细胞表面表达特定抗原特异性 T 细胞受体（TCR）的过继性细胞免疫疗法。与 CAR-T 仅能识别细胞表面蛋白抗原不同，TCR-T 能够识别经 MHC 分子呈递的**胞内抗原肽**（约占肿瘤总抗原的 90%），因此在实体瘤治疗领域展现出巨大的应用潜力。

TCR-T 的开发高度依赖于精准的 新抗原筛选 与患者的 HLA分型 匹配。通过筛选高亲和力的 TCR 序列，并将其转导至患者自源性 T 细胞中，可赋予免疫细胞杀伤含有特定突变（如 NY-ESO-1、MAGE 家族或突变型 KRAS/PIK3CA）肿瘤细胞的能力。

生理机制与识别逻辑

TCR-T 的核心在于其模拟了天然 T 细胞对“非己”信号的扫描机制：

   靶向 TCR 基因导入 (病毒载体/转座子)
   →
   pMHC 复合物特异性识别
   →
   穿孔素/颗粒酶介导的精准杀伤

TCR-T 临床特征与技术优势客观评估

基于目前过继性细胞疗法（ACT）的研究数据及 2025 年最新获批药物（如 Afamitresgene autoleucel）的表现，TCR-T 的技术特征分析如下。

TCR-T 与传统 CAR-T 技术特征对比分析

评估维度	TCR-T 临床表现与优势特征
靶向范围	**极广**。可靶向肿瘤特异性胞内蛋白片段（如肿瘤相关抗原 TAA 或新抗原），而 CAR-T 主要局限于 CD19 等表面标志物。
实体瘤穿透	**优势显著**。TCR-T 具有更高的抗原敏感性（低至数个 pMHC 拷贝即可激活），且更易于通过肿瘤血管内皮进入实体瘤微环境。
HLA 依赖性	**强限制**。必须基于特定的 HLA分型（如 HLA-A*02:01）。这要求治疗前进行精确的基因分型，增加了筛查成本。
安全性 (On-target)	**风险点**。若靶向抗原在正常组织中有交叉表达（如 Titin），可能引发严重毒性。精准的 质谱免疫组学 验证是降低“脱靶”风险的关键。

开发核心关键关联

• **新抗原筛选**：TCR-T 的核心起点，决定了治疗的特异性与免疫原性。
• **HLA分型**：决定了患者能否进入相应 TCR 库的入组标准。
• **质谱免疫组学**：用于发现并证实肿瘤表面真实呈递的 HLA 肽段，为 TCR 设计提供靶标。
• **TIL疗法**：TCR-T 的抗原识别逻辑来源于 TIL，但通过基因工程实现了流程的标准化与可扩增性。

参考文献

• [1] Rosenberg SA, et al. Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer. Science, 2015.
• [2] D'Angelo SP, et al. Afamitresgene Autoleucel for Advanced Synovial Sarcoma and Myxoid Round Cell Liposarcoma (SPEARHEAD-1): an open-label, phase 2 trial. The Lancet, 2024.
• [3] 聂凌虎等. TCR-T 治疗实体瘤的抗原呈递与临床转化研究进展. 神州健华技术报告, 2025.
• [4] Robbins PF, et al. A pilot study using lymphocytes genetically engineered with an NY-ESO-1-reactive T-cell receptor. Journal of Clinical Oncology, 2011.
• [5] 细胞治疗产品研发技术指导原则（2025 修订版）：TCR-T 靶点选择与非临床安全性评价规范建议。

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