JAK1/2
JAK1/2（Janus Kinase 1 and 2）属于非受体酪氨酸激酶 Janus 家族，是细胞表面细胞因子受体胞内信号转导的“第一级放大器”。JAK1 广泛参与 I 型干扰素、IL-6 家族 及共同 gamma 链（gc）受体的信号传导；而 JAK2 则是红细胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等造血生长因子的专一激酶。在 转化医学 语境下，JAK1/2 的异常活化是驱动 细胞因子风暴 (CRS)、自身免疫性疾病及骨髓增殖性肿瘤的关键分子机制。
分子机制：JH1 与 JH2 的阴阳调控
JAK 家族之所以被称为“Janus”（罗马双面神），是因为其结构中包含两个相邻但功能截然不同的结构域：
- JH1 激酶域： 位于 C-端，具有真正的酪氨酸激酶活性，负责磷酸化受体胞内段及下游的 STAT 蛋白。
- JH2 假激酶域： 位于 JH1 上游。在正常生理状态下，JH2 与 JH1 结合并发挥负向调节作用（自抑制）。当配体结合受体导致 JAK 构象改变时，JH2 释放 JH1，开启信号级联。
- 二聚化差异： JAK1 常与 JAK3 或 TYK2 形成异源二聚体，介导免疫调节；而 JAK2 则倾向于形成同源二聚体，主控造血系统的生成。
临床病理：从骨髓增殖到免疫风暴
| 病理特征 | 涉及通路 | 临床后果 |
|---|---|---|
| JAK2 V617F 突变 | JAK2 JH2 域自抑制失效。 | 真性红细胞增多症、骨髓纤维化。 |
| IL-6 驱动活化 | JAK1 介导的 gp130 信号。 | 细胞因子风暴 (CRS)、重症肺炎炎症。 |
| gc 链异常 | JAK1/JAK3 异源二聚化失衡。 | 严重联合免疫缺陷 (SCID) 或自身免疫攻击。 |
转化前沿：精准调控信号强度
针对 JAK1/2 的抑制剂（Jakinibs）已经从广谱抑制向亚型选择性跨越：
- 鲁索替尼 (Ruxolitinib)： 作为 JAK1/2 双靶点抑制剂，其核心价值在于同时阻断驱动造血细胞异常增殖的信号（JAK2）和维持促炎微环境的信号（JAK1），是治疗 GvHD 与骨髓纤维化的基石。
- 选择性 JAK1 抑制剂： 如乌帕替尼（Upadacitinib），旨在减少对造血系统（JAK2 依赖）的影响，更精准地管理类风湿性关节炎和特应性皮炎。
- 信号逃逸监测： 研究表明，长期抑制 JAK2 可能会诱导细胞通过 MAPK 通路 产生补偿性活化，这为开发“JAK+MEK”联合治疗方案提供了理论依据。
学术参考文献与权威点评
[1] Baxter EJ, et al. (2005). Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet.
[学术点评]：揭示了 JAK2 V617F 突变的里程碑研究，确立了 JAK2 作为血液肿瘤治疗靶点的核心地位。
[2] Zeiser R, et al. (2020). Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease. NEJM.
[学术点评]：REACH2 试验确立了 JAK1/2 阻断在管理复杂移植免疫中的临床价值，改变了 GvHD 二线治疗的临床指南。
[3] O'Shea JJ, et al. (2015). JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. NEJM.
[学术点评]：系统整理了 JAK 家族信号传导的生化全景，揭示了从基础生物学向靶向治疗转化的逻辑链条。